导语

近年来，慢性肾脏病（CKD）已成为全球范围内威胁人类健康的重大公共卫生问题。CKD不仅严重影响患者的生活质量，还会增加心血管疾病的风险，寻找能够同时改善CKD患者肾脏和心血管结局的治疗方法一直是医学界的难题。近期，一项系统综述和荟萃分析结果为带来了CKD治疗新希望——GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）或许能够为CKD患者提供肾脏和心血管的双重保护。

研究背景

CKD患者人数逐年攀升，尤其是在糖尿病患者中，肾脏并发症的发生率居高不下。尽管严格的血糖控制在一定程度上能够减缓糖尿病肾病的进展，但其效果并不理想。此外，传统的治疗手段，如血压控制及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂的使用，虽然能够延缓CKD的进展，但效果有限。CKD的存在进一步加剧了糖尿病患者的心血管风险，使得这类患者面临更高的死亡率。因此，寻找能够同时改善肾脏和心血管结局的治疗方法显得尤为重要。

GLP-1RAs是一类降糖药物，但近年来的研究发现，这类药物还可能对心脏和肾脏具有保护作用。然而，对于肾功能已经受损，即估算肾小球滤过率（eGFR）低于60mL/min/1.73m²的患者，GLP-1RAs的效果尚不明确。为了填补这一知识空白，研究者们进行了系统综述和荟萃分析，旨在评估GLP-1RAs在CKD患者中的肾脏和心血管结局。

研究设计

研究遵循了系统综述和荟萃分析的严格标准，涵盖了截至2024年5月25日发表的所有相关的随机对照试验（RCTs）。RCTs纳入具有不同肾功能的成人（≥18 岁），包括基线eGFR低于60mL/min/1.73m²的CKD患者，比较了GLP-1RAs与对照治疗在复合肾脏结局、全因死亡率或复合CV疾病结局方面的疗效。

研究主要终点是复合肾脏结局，包括急性肾损伤、新发大量蛋白尿、需要慢性肾脏替代治疗、eGFR下降超过30%、40%和50%、血清肌酐水平持续翻倍或肾脏疾病死亡等。此外，研究还评估了全因死亡率和复合心血管结局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院。

通过多个数据库进行了全面的文献搜索，并对筛选出的212项研究进行了严格的质量评估和数据提取。

研究结果

最终，共纳入12项RCTs，涵盖17,996名参与者。

【复合肾脏结局】

GLP-1RAs在CKD患者中具有显著的肾脏保护作用。在10项针对基线eGFR<60mL/min/1.73m²患者的试验分析中发现，与对照组相比，GLP-1RAs显著降低了肾脏事件的复合终点风险达15%（OR：0.85，95%CI：0.77–0.94，p=0.001），且异质性较低（I²<0.01%）（图1）。

图1 CKD患者GLP-1RA组和对照组之间的复合肾脏结局

此外，GLP-1RAs还显著降低了eGFR超过30%（OR：0.78，p=0.004）、40%（OR：0.76，p=0.01）和50%（OR：0.72，p<0.001）（图2）。这些结果表明，GLP-1RAs不仅能够减缓肾脏疾病的进展，还能够降低肾功能进一步恶化的风险。

图2 接受GLP-1RA和对照组治疗的CKD患者与eGFR较基线下降相关的肾脏结局 

【全因死亡和复合心血管结局】

GLP-1RAs与全因死亡率的降低23%相关（OR：0.77，95%CI：0.60–0.98，p=0.03），但是这一结果的异质性较高（I²=71.6%）（图3A）。此外，在心血管结局方面，GLP-1RAs同样表现出积极的效果。使用GLP-1RAs的患者复合心血管结局风险显著降低14%（OR：0.86，95%CI：0.74–0.99，p=0.03），结果存在一定的异质性（I²=40.3%）（图3B）。

图3 CKD患者GLP-1RA组和对照组之间（A）全因死亡率和（B）复合心血管结局的比较

【敏感性分析】

研究者们分析了基于人GLP-1结构的GLP-1RAs（如度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽和阿必鲁肽）。结果发现这些药物降低复合肾脏结局、全因死亡率和复合心血管结局方面的效果更为显著（图4）。这一发现提示，不同类型的GLP-1RAs可能在临床效果上存在差异，基于人GLP-1结构的GLP-1RAs可能更适合于CKD患者。

图4 基于人GLP-1结构的GLP-1RAs与对照组组在CKD患者中的（A）复合肾脏结局，（B）全因死亡率和（C）复合心血管结局

【安全性分析】

GLP-1RAs的整体不良事件发生率与安慰剂相当（OR：1.23，95%CI：1.00-1.53，p=0.055）。然而，使用GLP-1RAs的患者胃肠道不良事件（如恶心、呕吐和腹泻）的发生率较高（OR：3.18，95%CI：1.51-6.70，p=0.002），但这些症状通常较轻，且多数患者能够耐受。此外，GLP-1RAs并未增加急性胰腺炎、严重低血糖或神经系统疾病的风险（图5）。

图5 GLP-RAs组的总体不良反应事件(A)、严重不良反应事件(B)、导致试验撤回的不良反应事件(C)、胃肠道疾病(D)、急性胰腺炎(E)、重度低血糖(F)和神经系统疾病(G)情况

研究讨论

该项系统综述和荟萃分析结果为CKD患者的治疗提供了重要的参考依据。GLP-1RAs不仅能够改善血糖控制，还能够显著降低肾脏和心血管事件的风险。这对于CKD患者来说是一个巨大的福音，尤其是对于那些肾功能已经受损的患者，GLP-1RAs提供了一种新的治疗选择，并有望改善他们的预后。

然而，这项研究也存在一些局限性。包括纳入的研究中肾脏结局的定义不一致以及纳入人群大多集中在糖尿病患者等。未来的研究需要进一步探索GLP-1RAs在不同CKD阶段和不同病因的患者中的效果，特别是对于非糖尿病CKD患者的疗效。此外，还需要深入研究GLP-1RAs的肾脏保护机制，以便更好地理解其作用原理，并为临床应用提供更坚实的理论基础。

总结

这项系统综述和荟萃分析研究的结果为CKD患者的治疗提供了新的思路和选择。随着更多研究的开展，我们有理由相信GLP-1RAs将在CKD的管理中发挥越来越重要的作用，为患者带来更多的健康益处。

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