作者：余琳，洪凡，陈敦金，广东省产科重大疾病重点实验室 广东省妇产疾病临床医学研究中心 粤港澳母胎医学高校联合实验室 广州医科大学附属第三医院妇产科

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种可由自身原发因素或者继发因素引起的免疫调节异常进而导致的过度炎症反应综合征。近年来的研究显示，在妊娠期，特别是在与感染、肿瘤或自身免疫疾病相关的情况下，孕妇可能会发生HLH。HLH常常可引发机体出现“免疫风暴”，进而导致患者病情进展迅速，病死率高，预后不佳。HLH的临床症状多数与不同免疫疾病症状相关，表现不特异，首发症状复杂而不确定，容易误诊、漏诊。因此，该疾病存在多学科交叉的特点，常需要多学科诊疗。由于其发病率低和缺乏临床试验，大多数HLH病例都是个案报道，关于妊娠合并HLH的诊断和治疗尚无共识。本文将深入探讨妊娠合并HLH的临床特征、诊断挑战、治疗策略及预后，旨在提高临床医生对本病的警觉性和管理能力。

01妊娠合并HLH的病因及发病机制

妊娠合并HLH的病理生理机制尚不明确，这可能源于产科医生对该病的了解不足，以及对妊娠合并HLH患者病因检查标准化程度的欠缺。据报道，感染仍是妊娠合并HLH的主要诱因，占所有病因的41%；其他因素则包括恶性肿瘤和遗传因素等［1］。妊娠与HLH之间存在显著的相互作用，HLH的发病率因妊娠周数、分娩次数及疾病严重程度的不同而有所差异，且可在妊娠的任何阶段发生，包括产前和产后。妊娠期的特殊生理特点使得HLH的表现往往比非妊娠期更为复杂，症状不特异且预后较差。虽然妊娠合并HLH的具体发病机制尚不清楚，但主要认为与妊娠期的免疫功能特点密切相关。妊娠期免疫是一个复杂的生理过程，涉及多种免疫调节，使胎儿被母体接受；然而，当具有遗传背景的母体受到各种致病因子或环境影响时，可能导致自身免疫性疾病的发病率上升，进而引发过度炎症反应，最终导致HLH的发生。此外，胎血中的白细胞相关抗原和细胞碎片可通过胎盘进入母体血液循环，如果母体的T淋巴细胞未能识别这些物质，则可能导致过度炎性反应，从而成为HLH的诱因［2-3］。

1.1  妊娠合并HLH的病因

1.1.1  感染  感染是妊娠合并HLH的主要因素，这一点与非妊娠期HLH相似。埃普斯坦-巴尔病毒（EBV）是非妊娠期HLH的主要病原体，同样，在妊娠合并HLH中，EBV也是主要病原体，占所有感染因素的30%。尽管EBV导致HLH的确切机制尚不明确，但研究认为EBV会破坏CD8+T细胞的正常功能，导致特定的细胞毒性途径［4］。其他与感染相关的因素包括单纯疱疹病毒（HSV）、细小病毒、巨细胞病毒、利什曼原虫、带状疱疹病毒、疟原虫、结核分枝杆菌、腺病毒7型、乙型肝炎表面抗原阳性、表皮葡萄球菌、溶血性嗜酸细菌和残留的胎盘小叶感染。

1.1.2  恶性肿瘤  妊娠女性中恶性肿瘤非常罕见，然而在HLH患者中，3.7%患有恶性肿瘤，这表明其可能是妊娠期血液肿瘤的首个症状。淋巴瘤和急性白血病是妊娠期最常见的血液肿瘤，发病率分别为1∶6000和1∶75 000［5］，而母体恶性细胞的胎盘传播相关报道罕见，这可能与胎盘的保护作用有关［6］。因此，一旦母体被诊断为HLH，必须排除淋巴瘤和其他肿瘤的可能性，因为恶性肿瘤的预后较差，需要尽早治疗。

1.1.3  遗传因素  妊娠合并HLH病例中遗传因素仅占少数，但其在非妊娠期HLH中是一个重要的病因。尽管遗传学筛查和诊断仍然非常重要，特别是对于复发性HLH，但在一些发展中国家的医院仍无法进行这些检查。Wang等［7］的研究报道了1例在第1次和第2次妊娠的早孕期均出现了UNC13D基因的新型外显子19，c.1607G＞T（p.Arg536Leu）杂合突变。虽然妊娠合并HLH的遗传因素未受到太多关注，但仍建议在条件允许时尽早进行遗传学筛查。

1.2  妊娠合并HLH的相关发病机制  妊娠本身就是一种全身性炎症反应，子痫前期被认为是一种全身性炎症性疾病。胎盘可产生大部分细胞因子，炎症反应和细胞因子风暴可能诱发或加重HLH。此外，HLH症状可能与β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）水平升高有关［7］。Teng等［8］假设HLH的机制可能类似于子痫前期，胎盘运输及其细胞因子风暴是妊娠期间HLH发展的关键因素。此外，类似于妊娠合并HLH，未成熟胎盘释放的合体滋养细胞成分、胎儿源性可溶性RNA和DNA，以及细胞滋养细胞进入母体循环，可导致各种免疫紊乱和全身性炎症反应［9-10］。因此，认为妊娠本身可能是妊娠合并HLH的发病因素是合理的。然而，目前尚无相关临床依据支持，未来应收集更多证据。HLH可能会影响妊娠，增加妊娠相关并发症的可能性，如子痫前期、产后出血和不良围产结局。可能的机制包括：（1）HLH的影响。（2）HLH诱导对妊娠的影响，如感染和风湿性疾病。（3）HLH的并发症，如休克和弥散性血管内凝血（DIC）。尽管如此，由于发病率低和流行病学数据不足，仍需进一步深入研究妊娠合并HLH。有研究认为，妊娠合并HLH可能与子痫前期的发病机制类似，主要为T淋巴细胞的免疫调节异常［11］。妊娠期间Th1细胞主要分泌促炎症细胞因子，发挥母体本身的免疫防御作用；Th2细胞分泌的细胞因子则协助母体对胎儿的免疫耐受，使胎儿免受排斥［12］。而对于子痫前期，因为母体T淋巴细胞对胎儿抗原识别失败，导致滋养层碎片等物质大量释放入血，同时Th1和Th2细胞所分泌的细胞因子失衡，Th1过度分泌细胞因子，最终导致相应症状［13］。

02妊娠合并HLH的国内外发病情况

HLH按病因可分为原发性和继发性，原发性HLH于1952年由Farquhar等首次报道，继发性HLH于1975年由Chandra首次报道。回顾分析近十年国内外报道的妊娠合并HLH案例，中国报道有36例，国外相关案例有20例，其中32%与感染相关，如EB病毒、肺炎支原体、单纯疱疹病毒、黑热病、乙肝病毒、结核分枝杆菌等；7%与恶性肿瘤相关，如NK/T细胞瘤、间变大淋巴瘤、B细胞淋巴瘤等；11%与免疫相关，如Evans综合征、系统性红斑狼疮、成人Still病、结缔组织病等。其中30%为妊娠继发HLH，通过多部位活检确诊，如肝脏、骨髓等部位，但值得注意的是，在HLH的早期阶段，骨髓活检可能无法检测到噬血细胞现象，可能需要多次活检并结合临床表现才能确诊。在妊娠期间，HLH可能出现非特异性临床特征，通常以发热、白细胞减少、肝脾肿大“三联征”为特征，以上临床表现，容易与妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期急性脂肪肝、HELLP综合征等妊娠相关疾病相混淆，在既往10年间的病例报道中，75%的患者以不明原因发热起病，少部分以急性肝损害伴黄疸（10%）起病，HLH涉及多学科，临床表现无特异性，早期诊断极具挑战性，发病初期往往予以经验性抗生素抗感染对症支持治疗，但患者症状仍未见好转，甚至恶化。近10年来随着对HLH疾病的认识逐渐加深，临床医生对HLH时刻保持警惕，采用多学科诊疗（MDT）方法来分析患者的病情，及时进行病因治疗以及免疫治疗，75%患者能达到临床缓解。在56例病例报道中，有12例是产后起病，有2例患者虽然及时采取了HLH-94方案治疗，但效果仍不佳，最后死于多器官衰竭，1例为产后4个月起病，由于最初骨髓活检尚未证实HLH，没有及时采用高剂量类固醇方案，患者病情迅速恶化，最终因DIC死亡。由于胎儿已经分娩，致病因素已经消除，人们往往认为产后似乎不会发生HLH；然而，即使在胎儿娩出后，免疫失调仍然有可能存在，这一点很重要，这是与妊娠特发疾病的本质区别，早期诊断和及时给予免疫抑制剂是改善产后HLH患者预后的必要条件。

03妊娠合并HLH的诊治

3.1 诊断标准  在临床诊治方面，目前妊娠合并HLH的诊断仍按照HLH-2004诊断标准［14-15］。目前公认的HLH诊断标准是国际组织细胞协会于2004年修订的，符合以下2条中的任何1条时可诊断HLH：（1）分子诊断符合HLH：存在目前已知的HLH相关致病基因（如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等）病理性突变。（2）符合以下8条指标中的5条或以上：①发热：体温＞38.5℃，持续＞7d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯（triglyceride，TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯＞3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺如；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性白细胞介素-2受体（可溶性CD25）升高。

3.2 鉴别诊断  妊娠合并HLH需要与妊娠期急性脂肪肝、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血性尿毒症性综合征（HUS）和妊娠合并急性重症肝炎等进行鉴别［15-16］。HELLP综合征是基于妊娠期高血压的一种严重产科并发症，常发生在妊娠20周后且伴发于妊娠期高血压患者。临床症状以溶血、肝酶升高和血小板减少为主要特征，实验室检查可见血管内溶血证据。HELLP综合征与妊娠合并HLH相比，后者无溶血，蛋白尿和高血压也少见。妊娠期急性脂肪肝也是需要临床鉴别的病种，其为一种常见于妊娠晚期的妊娠期特发性肝病，以肝脏为主的脂肪变性为临床主要特征。妊娠期急性脂肪肝的临床表现类似于爆发性肝炎；而妊娠合并HLH最常见的症状为发热，且常伴脾大。妊娠合并急性重症肝炎以大量肝细胞坏死为特征，病情危重者可出现DIC、急性肾损伤和肝肾综合征等；而妊娠合并HLH多以持续发热为主要表现。总之，妊娠合并HLH与上述疾病的鉴别手段主要依赖于实验室检查和各类疾病的主要临床特征，实验室检查需重视HLH相关特异性检查（血清铁蛋白、可溶性CD25、NK细胞活性和噬血现象等）［17］。妊娠合并HLH目前报道主要发生于中孕期，也有发生在产褥期的报道。妊娠合并HLH无特异性的临床表现，最常见症状为发热，常为不规则热型，且为持续高热；其次常见的症状是肝功能异常和脾大，而肝功能异常以转氨酶升高为主。部分患者可伴有消化系统症状，如纳差、恶心等，且常伴肝大体征。伴中枢神经系统浸润者可出现神经系统症状。临床上，孕妇一旦出现上述症状，需高度警惕有无妊娠合并HLH的可能。

3.3  治疗方案  在等待血液和影像学检查结果时，延迟对妊娠合并HLH的治疗可能会导致不可逆的多器官衰竭。因此，临床医生应在怀疑HLH及出现不明原因的细胞减少和发热时尽快启动治疗。治疗涉及多个学科，妊娠合并HLH一经诊断，需要MDT评估、治疗。由于妊娠合并HLH病死率高，在患者充分知情同意的情况下，应选择保障患者生命健康为主的治疗方案，改善患者预后。当前，妊娠合并HLH的治疗原则分为诱导缓解治疗、病因治疗以及产科治疗。

3.3.1  诱导缓解治疗  以控制过度炎症状态为主。抗炎药物包括皮质类固醇和化疗药物，如依托泊苷和环孢素A。妊娠期间最常用且相对安全的治疗药物是高剂量的皮质类固醇，被美国食品药品监督管理局（FDA）分为C类，这些药物可在胎盘中失活，致出生缺陷的风险较低。多项研究报道了妊娠期间使用上述药物成功治疗HLH的案例，表明使用这些药物的益处远大于风险［18-19］。有研究报道，由于高剂量的皮质类固醇在妊娠期间可安全使用，47%的患者仅使用皮质类固醇治疗，而不使用抗生素。因此，皮质类固醇是控制危及生命的超炎症反应的首选。（1）依托泊苷在非妊娠期HLH患者中广泛应用，因为它是HLH-94和HLH-2004治疗方案中的首选化疗药物［20］。然而，由于依托泊苷的致畸性，妊娠期使用的顾虑仍然存在［21］。FDA将其分为D类，可能与胎儿毒性和强烈的骨髓抑制有关。Stefansdottir等［22］的研究显示，依托泊苷对小鼠胎儿卵巢发育有潜在不良影响；然而，有几项研究表明，依托泊苷的使用对患者的益处大于对胎儿的危害［23-24］。Song等［25］建议，在有效治疗与胎儿安全之间取得平衡是至关重要的。依托泊苷可积极使用，但剂量应适当以降低毒性。在妊娠期接受依托泊苷治疗的女性复发率低，长期预后良好。因此，推荐在严重或对类固醇无效的妊娠合并HLH病例中使用依托泊苷。（2）环孢素A也是HLH-2004方案中的重要治疗药物，FDA将其分为C类，表明对胎儿安全。Yamaguchi等［26］的研究显示，环孢素A是针对妊娠期类固醇耐药女性的安全有效的药物；另有研究显示静脉注射环孢素A可改善临床结果［27］。因此，环孢素A是妊娠期治疗HLH的良好选择。

3.3.2  病因治疗  由于妊娠合并HLH有多种病因，去除诱因与控制炎症风暴同样重要。因此，在控制HLH急性炎症后，病因治疗非常有效，包括用于B细胞淋巴瘤的R-CHOP化疗方案［28］，针对HSV感染的阿昔洛韦［29］，以及针对人类免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒治疗（HAART） 。Song等［25］报道称，2例筛查出病因的患者在治疗后长期生存，强调确定潜在因素以进行治疗的重要性。

除此之外，对于原发性HLH的患者也可使用造血干细胞移植：血液置换及输血治疗均适用于急性出血患者。

3.3.3  产科治疗  产科管理对于确保HLH母体和胎儿的安全至关重要。密切监测胎儿和孕妇，包括产前筛查（如胎儿超声和电子胎儿监测）、在分娩前准备血液制品、考虑终止妊娠、准备在分娩后救助孕妇和新生儿，以及产后随访，都是产科管理的重要组成部分。虽然终止妊娠是产科治疗的重要手段，但HLH本身并不是终止妊娠的指征。Teng等［8］的研究显示在对皮质类固醇无反应的情况下，终止妊娠后取得了良好结果。另有研究显示，患者在自然流产后第2天症状有所改善。然而，许多成功的案例表明，通过保守治疗而不终止妊娠也能有效治疗本病。经过HLH-94/2004方案的标准治疗后，患者症状可显著改善，并且在一些情况下，妊娠合并HLH患者仅通过高剂量的类固醇药物即可成功治疗。针对妊娠合并HLH的多中心回顾性研究建议，对未能对皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）产生反应的患者应给予依托泊苷［25］。尽管目前的证据不足以证明终止妊娠对HLH缓解有益，但如果妊娠期间HLH药物治疗无效，应考虑终止妊娠。终止妊娠的决策需要综合考虑多个因素，包括母体的健康状况、妊娠周数、疾病因素和危及生命的症状［21］。母体病情的严重程度起着关键作用，在高度炎症状态下终止妊娠可能会加重孕妇的器官负担［30-31］。此外，分娩本身也可能增加孕妇的风险，例如，分娩引起的DIC可能导致需要抢救的产后出血；从胎儿的角度来看，继续妊娠的风险可能较高，需要密切监测胎儿的安全。妊娠周数也应考虑，如果胎肺尚未成熟，促胎肺成熟的治疗是适当的，因为类固醇在对HLH的治疗中也有益。因此，终止妊娠需基于全面考量，以确保母儿安全。

综上所述，妊娠合并HLH是一种罕见、致命且常被误诊的疾病，由于其非特异性的临床表现，母儿病死率较高。对出现持续发热、外周血两系或者三系减低、高铁蛋白、脂代谢和凝血功能障碍、使用抗菌药物治疗无效的患者，需要临床检验和医护人员格外关注排除HLH。对临床从事细胞形态学检测的人员，要求工作细致和有责任心，当发现外周血和骨髓中存在少量的吞噬细胞时，应及时提示临床医生，使得患者尽早得到积极治疗。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2024年12月 第40卷 第12期

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