作者：成都市第五人民医院（成都中医药大学附属第五人民医院／第二临床医学院）骨科 廖芋霖
衰老是每个人都会经历的生长过程，随着年龄的增长，骨质疏松与肌肉减少常同时出现，导致老年人虚弱、平衡不良、跌倒、骨折，严重影响生活质量，增加老年群体残疾和死亡的风险。在一项针对近500名老年人的调查中，骨质疏松症的患病率在确诊为肌肉减少症（简称肌少症）的群体中高达78.1％，而在非肌少症的群体中只占47.6％，骨质疏松症的患病风险随着肌少症的严重程度而增加。正是因为肌少症与骨质疏松症之间密切的联系，2009年Bink1eyeta1引入了肌少－骨质疏松症的概念，用于定义老年群体的骨质疏松症与肌少症共存现象。
目前，医患群体均足够重视骨质疏松症的诊断与治疗，但对于肌少症仍缺乏重视。了解骨骼与肌肉之间的相互关系并及时对肌少症与骨质疏松症或骨量减少进行干预及治疗，而并非仅关注骨质疏松症，可以更好、更有效地减少骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发生，提高老年人的生活质量。因此，本文从人体各系统出发，对肌少症和骨质疏松症在不同系统疾病背景下关联情况的研究进展进行综述，旨在提升医患对肌少症的重视程度以及对肌少－骨质疏松症的整体防治意识。
肌少症
肌少症概述 1989年Irwinrosenberg首次提出肌少症，用于定义随着年龄增长而进行性的肌肉丢失情况。亚洲肌肉减少症工作组于2019年将肌少症定义为一种以骨骼肌质量和力量进行性和全身性丢失为特征的综合征，可能伴有身体残疾、生活质量差和死亡等不良后果。在50岁以上的人群中，肌少症的患病率高达14％，欧洲地区肌少症的发生率要明显高于亚洲地区，这可能与体型、文化背景、种族特征、饮食和生活质量有关。
肌少症诊断 正是因为地区、人种、生活习俗的不同，肌少症所采用的诊断标准及参考阈值也不尽相同。目前评估与诊断肌少症的技术与方法有很多，简易五项评分问卷调查、握力和椅子站立试验可测试骨骼肌力量，骨骼肌量则主要通过双能Ｘ线吸收测定法（DXA）、生物电阻抗分析（BIA）、CT、MRI、超声等工具鉴定。DXA被认为是目前测定肌肉数量最有效的工具，可用于测量全身骨骼肌量（SMM）和四肢骨骼肌量（ASM）。虽然DXA是一种应用较为广泛的无创测量肌肉量的仪器，但不同品牌的DXA仪器检测出的结果并不一致，并且无法评估肌肉质量（即肌肉脂肪浸润），测量时也会受到患者水合状态的影响。BIA是在整个身体上施加低强度电流并根据电流传导测量肌肉量，也可以测得SMM和ASM值。CT、MRI被认为是无创评估肌肉数量和（或）质量的金标准，但因价格昂贵、尚无标准化的诊断临界值等原因，仅限于临床研究时使用。目前已证实CT在13椎体层面测量骨骼肌可以识别肌少症，并且很多研究报道了CT识别肌少症的方法与参考阈值，如Pradoeta1（2007年）将SMI值（13层面骨骼肌总横截面积与身高的比值）男性≤52.4、女性≤38.5定义为肌少症。Iritanieta1通过对亚洲人群的研究，将男性SMI≤36、女性SMI≤29定义为肌少症。MRI也被证实在13椎体层面的骨骼肌测量是评估总体骨骼肌量的最佳部位，有研究显示腰伸肌（多裂肌与竖脊肌）脂肪变性≥31.90％作为骨质疏松性椎体骨折患者肌少症的替代诊断标准是可行的。虽然有许多研究在努力寻找运用CT和MRI诊断肌少症的最佳方法与判标准，但目前仍缺乏统一的共识。
骨质疏松症
骨质疏松症是常见的一种代谢性骨病，常见于老年群体，特别是绝经后的女性，以骨量减少、骨组织结构改变、脆性增加、极易发生骨折为主要特征。骨质疏松症的发生与发展受多种因素影响，常见因素包括衰老、雌激素减退、酗酒、吸烟、糖皮质激素、低体重、糖尿病、甲状腺功能亢进等，这些因素可能会破坏以成骨细胞和破骨细胞为主的骨形成和骨吸收之间的动态平衡。股骨颈DXA测量骨密度（BMD）是诊断骨质疏松的金标准，也是目前临床上常用的方法，世界卫生组织将t值≥－1.0SD定义为骨量正常，－2.5SD＜t值＜－1.0SD定义为骨量减少，t值≤－2.5SD即可诊断为骨质疏松症。
肌少症与骨质疏松症临床表现的关系
肌肉与骨骼不仅在解剖位置上毗邻，功能上相辅相成，并且均起源于间充质干细胞，有着相同的组织学来源，提示肌少症与骨质疏松症可能有着相似的临床表现。除骨质疏松症可引起疼痛外，肌少症也与疼痛显著相关。在一项纳入13项观察性研究（共95344名受试者）的系统评价中，疼痛患者肌少症的患病率相对较高，疼痛与老年人肌少症显著相关。一项横断面研究显示，使用疼痛VAS评分评估腰痛，骨质疏松症合并肌少症患者的腰痛强度显著高于单纯骨质疏松症患者。肌少症引起疼痛的机制目前尚不明确，但慢性炎症似乎是一个新的方向，有研究认为，肌肉疼痛与TNF（肿瘤坏死因子）-α及白细胞介素（i1）-6、i1-1等炎性因子有关。同样在肌少症中，这些炎症因子能够导致骨骼肌脂肪浸润并诱导细胞凋亡，加速肌肉萎缩，竖脊肌与多裂肌的脂肪浸润也被发现与慢性腰痛有关。炎症可能是肌少症引起疼痛的一个潜在原因，这为我们探索肌少症与疼痛的关系提供了新的思路。
多系统疾病下的关联情况
肌少症与骨质疏松症有共同的危险因素，如年龄、吸烟、长期制动、代谢紊乱、内分泌功能障碍、长期使用糖皮质激素等。基于这些因素，我们发现人体诸多系统的疾病都与肌少症和骨质疏松症的发生、发展有着明显的关系。
消化系统疾病 骨质疏松症与肌少症受到消化系统的许多慢性病变所影响，如肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病、病毒性肝炎等慢性肝病。慢性肝病肝损伤会影响破骨细胞和成骨细胞之间的平衡，当破骨细胞和成骨细胞之间的平衡被破坏，骨吸收比骨形成更快时，骨量减少，骨质疏松就会发生。一项对291例慢性肝病患者的调查显示，肌少－骨质疏松症的患病率约为16.8％。不同类别的肝病发病机制不尽相同，导致骨质疏松的原因也有所区别。在病毒性肝炎中，乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎RNA阳性检测与患者BMD降低有关，这可能是由于肝炎导致全身炎症反应和营养不良从而引起骨质流失、骨量减少。胆汁淤积性肝病是一种自身免疫性疾病，血清胆汁酸和胆红素水平升高可引起成骨细胞增殖、分化障碍，从而对骨质产生影响。大多临床研究表明，非酒精性脂肪性肝病与成人BMD降低有关，这可能是由肥胖、慢性炎症、生活方式导致。而肝硬化存在于几乎所有的慢性肝病的进展过程中，因此，与骨质疏松的关系不言而喻。同样，慢性肝病所致的营养障碍、高氨血症、能量消耗异常、内分泌功能受损等都将降低肌肉质量，引起肌少症。除慢性肝病外，炎性肠病（克罗恩病，溃疡性结肠炎）也因物质吸收障碍、慢性炎症等因素对骨质疏松症和肌少症有着明显的影响，同时肌肉质量与功能恢复在炎性肠病患者的预后中扮演着至关重要的角色。
内分泌系统疾病 糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，在中老年群体中多见。长期的高血糖会导致机体多个组织慢性损害、功能障碍，而且与骨质疏松症和肌少症的发生密切相关。2种类型糖尿病都会增加骨质疏松的风险，但1型糖尿病（T1DM）患者发生骨质疏松的风险要明显高于2型糖尿病（T2DM），在对2050例糖尿病患者的调查中显示，T1DM患者患骨质疏松症的可能性是T2DM患者的4．7倍。有趣的是，我们发现几乎所有的研究都提示了T2DM因胰岛素抵抗、慢性炎症和线粒体功能障碍与肌少症的发生密切相关。同时Huangeta1发现，T2DM与肌少症之间存在共同基因。而T1DM虽对肌肉的功能与结构有不利的影响，晚期糖基化终产物的积累可导致肌肉功能受损，但可能由于其常见于儿童与青少年患者，很少有研究将T1DM与肌少症关联起来。甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进患者常合并骨质疏松，同样也可增加肌少症发生的风险。近年来，Sz1ejfeta1发现，甲状腺激素的改变与中老年人的肌少症相关，因长期维生素d不足而继发甲状旁腺功能亢进症也会增加肌少症的发病率。
呼吸系统疾病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是老年群体中常见的呼吸系统疾病，COPD患者极易发生骨质疏松症与肌少症。调查显示，COPD患者中骨质疏松症的患病率为44％，其中伴有肌少症的COPD患者的骨质疏松症患病率高达63％。炎症似乎是COPD相关骨质疏松症与肌少症的潜在发病机制。对于COPD患者，TH1、cCD8＋细胞和b细胞分泌的干扰素-γ与受体产生一系列信号级联反应，M1巨噬细胞活化产生TNF-α、I1-1β、I1-6等细胞因子促进COPD发展。这些炎症因子也与肌少症的发生息息相关。同样，这3种促炎细胞因子长期以来被认为是通过抑制成骨细胞的分化、诱导破骨细胞活化、增强凋亡骨细胞以及增加破骨细胞分化因子（Rank1）的表达来参与骨质疏松症的发展。COPD因炎症与骨质疏松、肌肉减少密切相关，关注炎症的作用可能会对认识和促进此类疾病的康复提供新的思路。
循环系统疾病 心力衰竭（HF）也是一种与年龄相关的疾病，其与肌少症的关联已得到普遍认可，激素变化、营养不良、炎症和氧化应激、泛素蛋白酶体系统的过度激活、缺乏活动、低肌肉血流量和内皮功能障碍等是HF相关危险因素，又可导致肌少症的发生。氧化应激被认为是引起HF和肌少症的重要机制。氧化应激是由活性氧和氮物种与其抗氧化防御之间的不平衡引起，活性氧和氮物种的积累可通过加速肌肉蛋白质分解、引起线粒体功能障碍、损害兴奋－收缩耦合导致肌少症。左西孟旦是治疗HF的有效药物，近年来，有研究显示，其能够减少骨骼肌线粒体膜电位的损失，缓解炎症和氧化应激，提高HF和肌少症小鼠的运动能力。HF合并骨质疏松症的患者在老龄化社会较常见，随着研究不断深入，我们发现BMD的降低与HF的严重程度有关。有研究显示，氨基末端脑钠肽前体与老年患者HF的BMD独立相关，骨质疏松症也可作为充血性HF患者较差结局的新预测指标。但目前两者之间的因果关系与潜在机制尚不明确，有学者提倡使用肾素血管紧张素醛固酮系统的激活、氧化应激和炎性因子水平增加、维生素d缺乏、组织灌注减少等机制解释HF患者发生骨质疏松症的原因。另外，我们发现似乎血压与骨质疏松、肌少症也有关联。A1-haririeta1通过皮尔逊的双变量相关检验揭示了高血压和BMD呈负相关，并且发现控制血脂可能对骨骼健康有一定的帮助。而Petermann-rochaeta1认为，较低的血钠和收缩压也与肌肉减少有关。
免疫系统疾病 系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊柱关节炎、干燥综合征等常见的免疫系统疾病，多可引起全身性损害，造成不同程度的骨骼、肌肉等病变。众所周知，这类疾病多可因慢性炎症导致骨质流失，BMD降低，从而引起骨质疏松。但随着肌少－骨质疏松症逐渐进入人们的视野，免疫疾病与肌少症的关联也受到了众多学者的关注。系统性红斑狼疮和类风湿关节炎是相对常见的自身免疫性疾病，其免疫系统会选择性地攻击体内的某些健康组织，影响关节和肌肉，并引起持续的全身炎症、疼痛、关节外并发症、肌肉质量和肌肉力量的丧失。脊柱关节炎可导致骨质疏松、僵硬和活动障碍，这可能与肌少症的发生有关，最新研究表示，脊柱关节炎患者握力、步速与SMI远低于对照组，相当大比例的脊柱关节炎患者的肌肉力量低下，并且认为肌肉力量可能是脊柱关节炎与肌少症有相关性的显著标志。干燥综合征与肌少症的研究目前较少，但近年来已有学者发现，女性干燥综合征患者比健康受试者有更低的肌肉质量和更高的肌少症风险。长时间使用糖皮质激素会加速骨质的流失，增加骨质疏松性骨折的风险，也会引起肌无力、肌肉萎缩等现象。yoshikawaeta1发现，支链氨基酸能够抑制长期使用糖皮质激素患者的血浆氨基酸浓度，从而改善骨骼肌的丢失，这也为激素相关的肌少症患者进行营养支持治疗提供了理论依据。
泌尿系统疾病 长期以来，慢性肾脏病（CKD）被认为是骨质疏松症与肌少症的重要危险因素，估计肾小球滤过率是测量CKD功能的关键指标。一项纳入1172例CKD门诊患者的回顾性研究表示，随着CKD的进展，特别是在估计肾小球滤过率＜60m1／min·1.73m－2的患者中骨质减少和骨质疏松症的比例增加。骨质疏松症的发生与CKD患者尿毒症环境所导致的维生素d代谢、钙和磷不平衡以及甲状旁腺激素异常有关。CKD相关性肌少症又称为尿毒症性肌少症，常见于透析患者，由复杂的途径诱导。尿毒症毒素（UT）的积累是CKD肾功能下降后尿毒症环境的典型表现。UT通过引起细胞衰老、炎症和氧化应激、线粒体功能障碍导致肌肉减少、骨质疏松、认知障碍、心肺功能异常从而加速衰弱，而衰弱又会加重CKD的结局，增加UT的积累，如此形成恶性循环。再者，CKD导致的高尿酸血症与肌肉减少和骨质疏松也有一定的关联。尽管目前研究显示尿酸的抗氧化能力对骨代谢具有保护作用，但队列研究显示，在中国老年人中，痛风与女性骨质疏松性骨折的风险显著相关。同样矛盾的是，在不少研究中都提及到了尿酸水平与握力、肌肉质量呈正相关，然而也有证据表明较高的血清尿酸是男性T2DM肌肉质量减少的独立危险因素。值得注意的是，CKD会改变肠道微生物群落导致肠道生态失调。近年来也有证据表明肌肉减少、骨质疏松与肠道微生物群及其代谢产物有关。但对于CKD相关肠道菌群改变与肌少症、骨质疏松症之间是否有直接的联系，还有待进一步研究。
运动系统疾病 肌肉与骨骼是运动系统的重要组成部分，运动系统的急、慢性损伤常可导致骨折、脱位、骨关节病等，引起患者长期卧床或体力活动水平下降，从而增加肌少症与骨质疏松症发生的风险。肌骨干扰机制较为复杂，主要受机械刺激、旁分泌、内分泌等因素调控。肌肉所产生的机械负荷是骨量增加的重要因素，骨骼中的骨细胞能感应机械负荷的刺激并将信息传递给成骨细胞和破骨细胞，维持骨稳态。当机械负荷刺激减弱时，成骨抑制、骨吸收增加，导致骨质流失、骨量减少或骨质疏松症。随着肌骨探索不断深入，研究者发现肌肉与骨骼都具有分泌功能，可分别产生肌因子与骨因子，肌因子包括肌生成抑制素、鸢尾素、β-氨基异丁酸、I1-6等，骨因子包括骨钙素（OCN）、前列腺素E2、成纤维细胞生长因子-23、RANK1、硬化素等。例如OCN来源于成骨细胞，是骨骼中最丰富的非胶原蛋白，不仅能抑制骨的形成与吸收，还能与G蛋白偶联受体C家族6组A结合，增加肌肉含量并调节肌肉功能。又有研究认为运动能诱导肌因子中的I1-6水平的增加，通过调节成骨细胞中的rank1表达来增加破骨细胞活性，从而促进生物活性OCN的产生。这表明肌、骨两类因子在肌肉骨骼的相互作用中扮演着十分重要的角色。
神经系统疾病 认知障碍是一种由多个原因引起的不同程度的认知功能损害，常见于老年群体，严重影响患者的生活质量。认知能力和骨骼、肌肉质量的下降常同时发生，在一项基于535名老年人的调查中显示，骨骼与肌肉质量的流失与认知障碍之间相关，并且随着被调查者认知障碍严重程度的增加，BMD和肌肉量呈下降趋势。认知障碍与肌少症、骨质疏松症的关联机制目前还不明确，但肌因子、骨因子影响认知的理论似乎成为了目前的主流。
脑源性神经营养因子（BDNF）对神经系统发育和现有神经元的存活极为重要，是海马功能和学习的基础，而来自于肌因子的鸢尾素可以说是大脑与运动系统的“桥梁”，不仅能够增加海马神经元细胞的增殖，还能通过含Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5／鸢尾素系统促进海马BDNF的分泌。此外，骨因子中的OCN能够穿过血脑屏障，与特定大脑区域的神经元结合，防止海马体中的神经元凋亡，通过外周注射未羧化的OCN可增加16个月龄小鼠海马体中的BDNF表达，并且改善小鼠的海马依赖性记忆缺陷。
生殖系统疾病 男性性腺功能减退常因雄激素水平低下而合并性功能下降、腋毛脱落、骨矿物质密度降低、肌肉力量和质量的衰减等症状，从而增加男性骨质疏松症与肌少症的发病风险。Borbé1yováeta1通过切除雄性大鼠的性腺，并在30个月时测量大鼠的身体成分与形态进行研究，性腺切除的大鼠血浆睾酮浓度较对照组显著降低，尽管两组体重未见明显差异，但性腺切除后的大鼠有着更高的脂肪量（增加26％）以及更低的瘦体重（减少44％），同时在性腺切除组中观察到较低的骨矿物质密度（13％）、骨矿物质含量（15％）。胰岛素样因子（INS1）似乎可作为生殖系统与肌骨之间的“桥梁”，近来有研究认为，由睾丸间质细胞产生的ins13能通过INS13／RXFP2轴在肌肉骨骼系统中发挥作用，INS13水平可能导致男性性腺功能减退症的某些症状和体征，尤其是肌少症和骨质疏松症。
小结
综上所述，肌少症与骨质疏松症不仅有着相似的临床表现，更与人体各个系统的多种病变都显著相关。人是一个有机的整体，机体各个系统相互影响，相互协调，密不可分。因此，在诊治疾病时要从整体出发，不能只治单病，特别是对于老年群体。对于临床常见的各个系统疾病合并骨质疏松症，应把握肌少－骨质疏松症这一整体原则，对肌少症进行系统的诊断与干预。
来源：临床骨科杂志2025年2月第28卷第1期
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