医脉通导读

慢性5-羟色胺综合征容易与焦虑和激越混淆，一旦误诊则可能导致临床不恰当地增加抗抑郁药剂量，甚至联用新的5-羟色胺能抗抑郁药，进一步升高5-羟色胺水平，致使症状恶化。临床应全面采集病史及梳理用药时间轴，以免误诊。

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5-羟色胺综合征（Serotonin syndrome）是一种由5-羟色胺能药物诱发的少见但严重的不良反应，通常起病急骤，以精神状态改变、神经肌肉异常及自主神经功能紊乱为典型表现。事实上，5-羟色胺综合征也有可能慢性起病；然而，针对慢性5-羟色胺综合征的报道相当有限，临床容易误诊及漏诊。

表1 不同严重程度的5-羟色胺综合征的临床表现

以下介绍一例近期发表于Bipolar Disord. (IF 5.0, Q1) 的慢性5-羟色胺综合征个案：患者罹患难治性抑郁和阿片类物质使用障碍，在联用多种5-羟色胺能药物时出现慢性5-羟色胺综合征的症状和体征，突出表现为焦虑和激越，并在联用新的5-羟色胺能药物后病情进一步加重，减停相关药物后缓解。

病例

患者女，44岁，罹患抑郁症（MDD）、广泛性焦虑障碍（GAD）及阿片使用障碍（OUD，经丁丙诺啡/纳洛酮维持治疗处于持续缓解期）；躯体病史包括偏头痛，长期使用瑞美吉泮（降钙素基因相关肽受体拮抗剂）治疗。此次就诊于Mayo Clinic抑郁中心。

此前，患者使用艾司西酞普兰联合布瑞哌唑治疗抑郁，病情稳定；使用丁丙诺啡8 mg/纳洛酮2 mg治疗OUD。本次抑郁发作，患者从艾司西酞普兰+布瑞哌唑更换为文拉法辛缓释剂型，但症状无改善，遂重新启用艾司西酞普兰，并逐步加用丁螺环酮辅助治疗，后者加量至30 mg b.i.d.；因焦虑加重，联用羟嗪并调至100 mg t.i.d.，仍收效甚微。

3个月前，患者加用安非他酮缓释剂型，并在1周内快速加量至300 mg/d，同时维持艾司西酞普兰、丁螺环酮、丁丙诺啡/纳洛酮原剂量治疗。此后患者自觉焦虑进一步恶化，门诊精神科医师开始联用氟西汀治疗，起始剂量20 mg/d，并在4周内快速加量至60 mg/d，并计划逐步停用艾司西酞普兰。此次加药后，患者的焦虑显著恶化，并出现激越、多汗、注意力难以集中、腹泻、肌肉抽搐、反射亢进等症状。

就诊前1月，患者因幻觉停用安非他酮，就诊前2周停用艾司西酞普兰；就诊当日的用药包括氟西汀60 mg/d、丁螺环酮30 mg b.i.d.、丁丙诺啡/纳洛酮维持剂量及按需使用的羟嗪。患者主诉存在显著焦虑、间歇性腹泻、注意力难以集中、肌肉抽搐、轻度难以维持平衡（未跌倒）、震颤及间歇性多汗，持续2-3个月。查体示意识清醒，定向力正常，双手及下颌可查及意向性动作震颤，反射亢进，肌阵挛阳性，符合Hunter标准的5-羟色胺综合征诊断。未发现自主神经功能紊乱迹象：体温正常，血压113/76 mmHg，心率89次/分。PHQ-9与GAD-7得分均为21分。

鉴于诊断高度怀疑5-羟色胺综合征，我们建议：

·  快速降低氟西汀剂量：第一天减至40 mg，第二天减至20 mg；

·  快速降低丁螺环酮剂量：第一天减至15 mg b.i.d.，第二天减至7.5 mg b.i.d.；

·  停用羟嗪；

·  暂缓使用丁丙诺啡/纳洛酮；

·  给予氯硝西泮0.5 mg b.i.d.按需使用，如出现自主神经功能紊乱、意识模糊或症状恶化则收入院。

邀神经科会诊，确认患者存在反射亢进及阵挛，肌张力正常，支持5-羟色胺综合征诊断。48小时内复查示面部震颤消失，震颤及反射亢进显著改善，生命体征稳定。患者自述内心不安、激越、焦虑减轻。最终停用丁螺环酮及氟西汀，继续短期氯硝西泮治疗（3-7日）。患者的5-羟色胺综合征症状于5日内完全缓解。

讨论

本例患者的慢性5-羟色胺综合征在快速调整抗抑郁药及5-羟色胺负荷累积的背景下隐匿进展，时间跨度为8-12周。患者联用多种5-羟色胺能药物（艾司西酞普兰、氟西汀、丁螺环酮、丁丙诺啡/纳洛酮）及安非他酮，显著升高了5-羟色胺中毒的风险。雪上加霜的是，这些药物之间还存在显著的相互作用；例如，作为CYP2D6抑制剂，安非他酮可进一步升高氟西汀的血药浓度。

患者就诊时的症状（焦虑加重、激越、震颤、反射亢进、胃肠道症状）符合5-羟色胺综合征的临床表现，神经系统查体所见自发性阵挛则进一步支持了该诊断。随着氟西汀、丁螺环酮的停用及丁丙诺啡/纳洛酮的暂缓使用，患者的症状显著改善，也为慢性5-羟色胺综合征的病因机制提供了佐证。本例患者未出现需要住院处理的危及生命的症状（如，癫痫，肌强直，自主神经功能紊乱），药物调整得以在门诊完成。

慢性5-羟色胺综合征尚未被充分定义，容易被误诊为焦虑或激越。由于相关研究仍然缺乏，目前尚无关于慢性5-羟色胺综合征起病时程及持续时长的共识；然而，一项包含14名患者的病例系列研究提出，病程≥6周或可作为“慢性”5-羟色胺综合征的参考。

急性和慢性5-羟色胺综合征均源于突触内5-羟色胺过量对复杂生理调节通路的影响，导致从轻症到危及生命的体征和症状的组合（表1）。5-羟色胺综合征的治疗也取决于严重程度：重症5-羟色胺综合征须紧急转入重症监护室，如出现呼吸衰竭则需插管；生命体征稳定的轻症患者则可在门诊密切监测下处理。无论何种情况，均须立即停用5-羟色胺能药物，并提供支持治疗，包括使用苯二氮䓬类药物控制激越和焦虑，以及联用β受体阻滞剂纠正高血压等。

本病例强调，开展患者宣教很重要，包括同时使用多种5-羟色胺能药物时对药物相互作用、副作用及毒性的识别。理想状况下，5-羟色胺能药物应单药起始，逐渐加量；然而，难治性抑郁患者经常需要联用多种5-羟色胺能药物。及时识别5-羟色胺综合征的症状，并意识到慢性5-羟色胺综合征是存在且可能发生的，对于预防更严重的后果至关重要。

结论

慢性5-羟色胺综合征容易与焦虑和激越混淆；一旦误诊，有可能导致临床不恰当地增加抗抑郁药剂量，甚至联用新的5-羟色胺能抗抑郁药，进一步升高5-羟色胺水平，致使症状恶化。临床应全面采集病史及梳理用药时间轴，以避免误诊。

文献索引：Keeth N, Leung JG, Singh B. Chronic Serotonin Syndrome Masquerading as Anxiety and Agitation in a Patient With Mood Disorder: A Clinical Dilemma! Bipolar Disord. 2024 Dec 13. doi: 10.1111/bdi.13513. Epub ahead of print. PMID: 39673113.

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