奥拉帕利是一种PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制剂，主要应用于携带BRCA基因突变的癌症患者。PARP是一类在DNA修复过程中发挥关键作用的酶，在正常细胞中，PARP通过修复DNA损伤来维持基因组的稳定性。奥拉帕利通过抑制PARP的DNA修复能力，利用“合成致死”的机制，选择性地杀死携带BRCA基因突变的肿瘤细胞，从而达到抗肿瘤的效果。

2025年1月2日，中国国家药品监督管理局批准了奥拉帕利的乳腺癌新适应证。本文将详细介绍奥拉帕利的作用机制、使用方法及注意事项等，帮助患者和临床医生更好地理解这一药物，为抗击乳腺癌提供有力支持。

奥拉帕利（利普卓）化学结构与药理

Chemical Structure and Pharmacology

化学结构式

性状&规格

> 椭圆形、双凸、薄膜衣片；

> 150 mg：绿色至绿/灰色，一面刻有“OP150”，另一面空白；

> 100 mg：黄色至深黄色，一面刻有“OP100”，另一面空白。

药理

> 奥拉帕利是一种聚ADP核糖聚合酶（PARP，包括PARP1、PARP2和PARP3）抑制剂；

> 奥拉帕利在体外可抑制肿瘤细胞系的增殖，在体内可抑制人体肿瘤小鼠异种移植瘤的生长，单药治疗或铂类化疗后用药均有效；

> 当细胞系和小鼠移植瘤模型中存在BRCA相关的DNA损伤同源重组修复缺陷或者非BRCA相关的、铂类化疗应答相关的DNA损伤同源重组修复缺陷时，奥拉帕利给药后可产生更强的细胞毒和肿瘤抑制作用；

> 奥拉帕利的细胞毒作用可能涉及PARP酶活性抑制以及PARP-DNA复合物形成增加，从而导致DNA损伤和癌细胞死亡。

乳腺癌适应证

Breast Cancer Indications

适用于接受过新辅助或辅助化疗的携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期高风险乳腺癌成人患者的辅助治疗。

剂量与给药方式

Dosage & Mode of Administration 

推荐剂量及方案

> 推荐剂量为300 mg（2片150 mg片剂），每日2次，每日总剂量600 mg（100 mg片剂用于剂量减少时使用）；

> 患者应在含铂化疗结束后的8周内开始奥拉帕利治疗，持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应；

> 口服给药，应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片，在进餐或空腹时均可服用；

> 若患者漏服一剂药物，应按计划时间正常服用下一剂量。

剂量调整

> 针对不良事件的剂量调整：为处理不良事件，比如恶心、呕吐、腹泻、贫血等，可考虑中断治疗或减量，参考表1。

> 不推荐合并使用强效或中效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂，若必须合并使用，推荐剂量参考表2。

> 针对肾功能损害的剂量调整：轻度肾功能损害（肌酐清除率51-80 mL/min）患者无需调整剂量；中度肾功能损害（肌酐清除率31-50 mL/min）患者，推荐剂量每日总剂量为400 mg；重度肾功能损害或终末期肾病（肌酐清除率≤30 mL/min）患者不推荐使用。

> 针对肝功能损害的剂量调整：轻度肝功能损害（Child-Pugh分级A）患者无需调整剂量；中度或重度肝功能损害患者不推荐使用。

> 不推荐儿科患者用药；老年患者无需调整起始剂量。

动力学特征

Kinetics

奥拉帕利PK呈时间依赖性，多次给药后稳态清除率降低15%。

吸收

> 口服给药后，吸收迅速，通常在给药后1.5小时达到中位血浆峰浓度。300 mg片剂每日2次多次给药后，观察到稳态AUC平均蓄积比为1.8；

> 剂量范围为25 mg至450 mg时，奥拉帕利全身性暴露（单剂量AUC）约随剂量成比例增加，在相同剂量范围内Cmax增加略低于剂量增加比例；

> 与高脂饮食联合给药后，奥拉帕利的吸收速率（tmax延迟2.5小时），但未显著改变奥拉帕利吸收程度（平均AUC增加约8%）。

分布

> 300 mg单次给药后，奥拉帕利表观分布容积平均值（±标准差）为158±136 L；

> 奥拉帕利体外蛋白结合率约为82%。

代谢

> CYP3A4/5是主要负责奥拉帕利代谢的酶；

> 在女性患者中，14C-奥拉帕利口服给药后，原型奥拉帕利占血浆中循环的放射性的大多数（70%）；

> 14C-奥拉帕利广泛代谢，在尿液和粪便中原型药物分别占15%和6%；

> 大多数代谢归因于氧化反应与产生的许多成分进行随后的葡糖苷酸或硫酸结合。

排泄

> 奥拉帕利300 mg单次给药后，血浆终末半衰期平均值（±标准差）为14.9±8.2小时，表观血浆清除率为7.4±3.9 L/h；

> 在14C-奥拉帕利单次给药后，86%给予的放射性在7天采集期内回收，44%经尿液，42%经粪便。大多数物质以代谢产物排泄。

注意事项

Precautions

血液学毒性

> 在接受奥拉帕利治疗的患者中报告了血液学毒性，包括轻度或中度（CTCAE 1级或2级）贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和淋巴细胞减少症的临床诊断和/或实验室检查结果；

> 既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤CTCAE 1级），患者不应开始奥拉帕利治疗；

> 若患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相关的血液学检测；

> 若给药中断4周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。

骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病

> 在临床研究中，接受奥拉帕利单药治疗的患者中骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）的发生率<1.5%；

> 在发生MDS/AML的患者中，奥拉帕利治疗持续时间为＜6个月至＞2年不等。所有患者均存在导致MDS/AML的潜在因素，且既往均接受过铂类化疗。部分患者还接受过其它DNA损伤药物的治疗以及放疗。绝大多数患者为gBRCA 1/2突变携带者。其中部分患者既往有肿瘤或骨髓发育不良的病史；

> 如果奥拉帕利片治疗期间确诊患MDS和/或AML，建议应停止奥拉帕利片治疗，并对患者进行适当治疗。

非感染性肺炎

> 临床研究中接受奥拉帕利单药治疗的患者中，非感染性肺炎（包括结局为死亡的事件）的发生率<1.0%；

> 如果患者出现新的或加重的呼吸系统症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，或胸部影像学结果异常，则暂时中断治疗，并立即开始相关检查；

> 如果确诊为非感染性肺炎，则应停止治疗，并对患者进行适当治疗。

胚胎-胎儿毒性

> 当妊娠女性服用奥拉帕利时，会对胎儿造成伤害；

> 在大鼠中进行的临床前研究显示，在暴露量低于推荐的人体剂量的情况下，可诱发严重胎仔畸形；

> 在妊娠期间不应服用奥拉帕利；

> 建议告知育龄期女性在治疗期间以及最后一次服药后6个月内必须使用有效的避孕措施；

> 建议告知男性患者及其育龄期女性伴侣在治疗期间以及最后一次服药后3个月内必须使用有效的避孕措施，并且不能捐献精子。

禁忌证

Contraindications

> 对药物活性成分或任何辅料成份过敏者禁用。治疗期间和末次给药后1个月内停止哺乳。

【药物小结】

奥拉帕利通过抑制PARP，致使与DNA单链断裂结合的PARP被捕获，阻断癌细胞DNA修复过程，最终导致癌细胞死亡，为携带BRCA突变的早期高风险乳腺癌患者带来了新的治疗选择。

此外，奥拉帕利还可能通过增强免疫原性，进一步提升抗肿瘤免疫反应的效果，展现出了多方面的治疗潜力。

未来，奥拉帕利与其他抗肿瘤药物的联合治疗将成为一个重要探索方向，这有望进一步提高治疗效果并克服耐药性问题，造福更多乳腺癌患者。

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