肝癌是一种常见且预后较差的恶性肿瘤，早期肝癌［中国肝癌分期（CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期］首选手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗¹。然而由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的肝癌患者适合接受根治性治疗²。系统治疗在中晚期HCC患者的治疗过程中发挥重要的作用，可有效延长患者的生存时间。

系统抗肿瘤治疗主要包括分子靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗（ICIs）、化学治疗等²。其中靶向药物包括索拉非尼、仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），以及贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等抗血管生成药物。ICIs包括阿替利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗及度伐利尤单抗等程序性细胞死亡受体-1（PD-1）或程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂，以及伊匹木单抗、tremelimumab等细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。

一线治疗

（一）ICIs联合大分子抗血管生成药物

ICIs联合大分子抗血管生成药物，已取得里程碑式进展。

IMbrave150研究比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）和索拉非尼作为不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的疗效和安全性。结果显示， T+A组中位总生存期（OS）获得了显著延长（19.4个月 vs 13.4个月），中位无进展生存期（PFS）也获得了延长（6.8个月 vs 4.3个月）。两组3～4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当（43% vs 46%）³。由此，国内外指南均推荐T+A组合为晚期HCC一线治疗方案，拉开了晚期HCC一线靶免联合治疗的序幕。随后，国内多中心ORIENT-32研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期HCC的OS显著优于索拉非尼，两组中位OS分别为未达到和10.4个月（HR = 0.57，95%CI：0.43～0.75，P < 0.0001）⁴，在《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中被推荐为一线治疗方案²。

（二）ICIs联合TKI

CARES-310研究是一项开放标签、国际多中心的Ⅲ期随机对照研究，旨在评价PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除HCC的有效性与安全性。纳入543例不可切除或转移性HCC患者，按照1∶1随机分配至卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗组或者索拉非尼治疗组。结果显示，联合方案组OS相比索拉非尼组显著改善，两组mOS分别为23.8个月和15.2个月（HR=0.64，95%CI：0.52-0.79，P＜0.0001）⁵。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组中3级或以上TRAE发生率为81%，索拉非尼组为52%⁶，在《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中被推荐为一线治疗方案²。

（三）靶向单药及系统化疗

索拉非尼是第一个被批准用于治疗晚期HCC的TKI药物。SHARP研究是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估索拉非尼对晚期HCC患者的疗效和安全性⁷。索拉非尼组的中位OS为10.7个月，安慰剂组为7.9个月（HR=0.69；95%CI：0.55-0.87；P<0.001）。治疗过程中需要密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBV-DNA、血常规、凝血功能以及尿蛋白等²。

仑伐替尼的作用机制与索拉非尼类似，是一种口服多靶点、多激酶抑制剂。REFLECT研究是一项全球多中心、随机、开放标签的3期非劣效性研究，用于比较仑伐替尼和索拉非尼对一线治疗不可切除HCC患者的有效性和安全性⁸。仑伐替尼组和索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月和12.3个月（HR = 0.92，95%CI：0.79～1.06），达到了非劣效性标准。最常见的不良事件是高血压（42%）和腹泻（39%）。

多纳非尼是我国自主研发的多靶点多激酶类小分子靶向药物。ZGDH3研究是一项随机、开放标签、平行对照、多中心的II/III期研究，在中国人群中比较了多纳非尼和索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性⁹。结果显示，多纳非尼组的OS为12.1个月，高于索拉非尼组的10.3个月（HR=0.831；95%CI：0.699-0.988；P=0.0245）。与索拉非尼相比，接受多纳非尼治疗的患者发生的药物相关3级不良事件明显更少（38%vs 50%；P=0.0018）。

替雷利珠单抗凭借RATIONALE-301研究中对比索拉非尼OS达到非劣效终点（HR=0.85；95%CI：0.71-1.02）在我国被批准用于一线治疗不可切除或转移性肝癌患者²。此外，FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用，在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性。

（四）双免疫联合治疗

在不可切除的中晚期HCC一线治疗领域，双免疫联合治疗策略已取得显著成效²。在晚期HCC的一线治疗领域，ICIs与抗血管生成药物、TKIs以及双免疫疗法等联合治疗策略取得了重要进展。治疗选择应综合考量临床研究数据、临床经验以及患者的具体情况，以确保患者能从治疗中获得最大益处。

目前，多项免疫检查点抑制剂/双免疫联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂联合化疗，以及多免疫检查点抑制剂联合等一线治疗不可切除HCC的临床研究正在进行中，结果值得期待²，有望为患者提供更多治疗选择。

二线治疗

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂。RESORCE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估瑞戈非尼对一线索拉非尼治疗后进展的HCC患者的有效性和安全性。与安慰剂组相比，瑞戈非尼组患者的中位OS显著改善，瑞戈非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.6个月和7.8个月，HR为0.63（95%CI：0.50～0.79，P＜0.0001）¹⁰。瑞戈非尼的不良反应与索拉非尼类似²。

阿帕替尼是我国自主研发的新型多靶点小分子TKI。AHELP研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估阿帕替尼对对索拉非尼或系统化疗后耐药或无效的晚期HCC患者的疗效和安全性¹¹。阿帕替尼组与安慰剂组的中位OS分别为8.7个月和6.8个月，HR为0.785（95%CI：0.617-0.998，P=0.048）。最常见的3/4级TRAE为高血压和手足综合征。基于该研究结果，阿帕替尼已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者²。

雷莫西尤单抗是一种的与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）特异性结合的人源性IgG1单克隆抗体。REACH-2研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床III期临床研究，旨在评估雷莫西尤单抗对甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL的晚期HCC患者的疗效¹²。雷莫西尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为8.5个月和7.3个月（HR=0.710，95%CI：0.531-0.94；P=0.0199），且雷莫西尤单抗耐受性良好。基于该研究结果，雷莫西尤单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的AFP≥400ng/mL的晚期HCC患者的治疗。

KEYNOTE-394研究是一项验证PD-1单抗二线治疗晚期HCC疗效的随机、双盲III期临床研究¹³。该研究显示，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）组相比，帕博利珠单抗组和对照组的中位OS分别14.6个月和13.0个月，帕博利珠单抗可显著降低21%的死亡风险（HR=0.79；95%CI，0.63-0.99；p=0.0180），两组分别有66.9%和49.7%的患者经历了TRAE。帕博利珠单抗在我国批准单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的晚期HCC患者²。

替雷利珠单抗用于二线治疗的RATIONALE208研究结果显示¹⁴， 中位随访时间为12.4个月，客观缓解率为13%，疾病控制率为53.0%，中位OS为13.2个月，中位PFS为2.7个月，15%的患者报告了≥3级的TRAE。替雷利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼或仑伐替尼或含奥沙利铂全身化疗的晚期HCC患者的治疗²。

此外，卡瑞利珠单抗也已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗²。目前二线治疗药物的适应证获批是基于针对一线索拉非尼或系统化疗失败后与安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或除索拉非尼外的其他TKI单药治疗的患者，目前国内外尚未为二线治疗方案提供高级别循证医学证据。可根据疾病进展情况及一线治疗的具体方案，选择批准的二线治疗药物，也可选择未曾使用过的一线治疗药物²。

综上，系统治疗的快速发展正在重塑晚期HCC的治疗格局。随着多种有效药物的问世，患者的生存期得到了显著延长。展望未来，期待能有更多创新药物和联合治疗策略的出现，为肝癌患者带来更长的生存期和更高的生活质量，助力实现《“健康中国2030”规划纲要》中总体恶性肿瘤五年生存率提高15%的宏伟目标。

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审批编号：CN-152861

过期时间：2025-12-31

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