作者：赵昕彤，孟维艳，吉林大学口腔医院口腔种植科
近年来，口腔种植修复已成为牙列缺损的首选治疗方案。种植修复体的5年留存率为91.7%，全身疾病及局部等多种因素均会影响种植体的稳定和长期留存。
抑郁症可诱发口腔环境慢性低水平炎症，提高皮质醇等应激激素释放水平，改变口腔微生物组结构等，可能对口腔种植修复过程中的软硬组织愈合、骨代谢及种植体周炎的发生发展产生影响，抗抑郁药也影响种植体周骨结合。因此，抑郁症与种植体周组织健康状态的关系引起广泛关注。鉴于抑郁症患者的数量不断增多，明确抑郁症对口腔种植修复各阶段产生的影响及作用机制可为其口腔种植修复治疗风险评估及诊疗策略制定提供理论依据，具有重要临床意义。
1.抑郁症影响种植体周组织愈合
1） 抑郁症影响软组织愈合：
口腔种植术后良好的软组织愈合是确保种植体植入后形成稳定骨结合的基础，抑郁症的慢性社会心理压力会阻碍口腔软组织愈合进程。社会心理压力较大者经牙周非手术治疗后，探诊深度和附着丧失的改善较无压力组小，说明压力对牙周软组织愈合有负面影响。抑郁症影响口腔软组织愈合机制可能与以下2种因素有关：
（1）抑郁症患者固有免疫系统向血液中分泌炎性细胞因子，使口腔环境处于一种慢性炎症状态，干扰软组织愈合。有研究表明，经受学业压力的学生龈沟液中IL-1β水平增加。抑郁症模型大鼠伤口周围组织炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10的水平增高，伤口愈合速度较空白组慢约10%，这些促炎因子的存在延迟了伤口愈合。
（2）抑郁症在慢性社会心理压力状态下，口腔软组织修复受到抑制。生长因子与基质金属蛋白酶在口腔软组织伤口愈合中起到重要作用。慢性约束压力可通过下调牙周炎大鼠牙周韧带中碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）表达，抑制伤口修复。抑郁症患者体内皮质醇含量增加，皮质醇促进人类牙龈成纤维细胞中基质金属蛋白酶-1、-2、-7、-11以及基质金属蛋白酶组织抑制剂-1的表达，促进牙周损伤。
小鼠伤口愈合模型中，应激刺激可上调基质金属蛋白酶-8和基质金属蛋白酶组织抑制剂-1的表达，导致伤口部位中性粒细胞数量增加。压力介导的基质金属蛋白酶-8高表达促进伤口愈合过程中的胶原溶解，抑制伤口中的I型胶原沉积，降低伤口愈合后的抗断裂强度，提示抑郁症可能与伤口愈合受损及慢性伤口愈合延迟密切相关。
2） 抑郁症影响骨愈合：
骨愈合是种植体周骨结合界面的形成过程，决定了种植体的继发稳定性，是种植体保持长期稳定的关键因素。抑郁症与种植体骨愈合损害存在较强的相关性。
Siqueira等探讨了慢性拘束压力对大鼠下颌骨种植体骨愈合的影响，结果显示慢性压力组大鼠在种植体植入18天后骨愈合较无压力组延迟，炎症浸润增加。在小鼠胫骨种植体骨愈合中，慢性压力组表现出骨愈合损害，骨特异性碱性磷酸酶水平和骨区域占比指数降低，骨细胞空腔的比例升高。抑郁症影响种植体周骨愈合的因素主要有以下几个方面：
（1）抑郁症患者血清促炎细胞因子如IL-6、TNF、IL-1β、TFN、IL-10等分泌增加，其中IL-6和IL-10水平升高抑制间充质干细胞向骨细胞转化，这些炎性细胞因子的分泌上调加剧炎症反应程度，抑制新骨形成。
（2）抑郁症
（3）抑郁症使骨愈合早期关键调节因子骨保护素（osteoprotegerin,OPG）表达降低、核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL）的表达增高，使其OPG/RANKL比值和血浆骨桥蛋白（osteopontin,OPN）水平及骨密度（bone mineral density,BMD）显著降低。
（4）抑郁症患者的大脑和血液样本中炎性小体血清NOD样受体蛋白3（nod-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3）水平增高。过度的炎性小体激活可提高破骨细胞活性，降低成骨细胞的增殖和功能分化，创造促炎环境，促进骨吸收，造成骨愈合损害。
抑郁症主要通过促炎细胞因子产生、免疫细胞功能下降、炎性小体水平增高等几方面损害种植体周骨愈合。如何通过控制骨结合过程中的免疫炎症反应改善抑郁症患者种植体骨结合有待进一步研究，OPG/RANKL/RANK轴也可作为改善种植体周早期骨愈合的潜在靶点。
2.抑郁症影响骨代谢
种植体周适宜的骨密度是口腔种植治疗成功的关键之一。抑郁症可损害机体骨代谢，降低骨密度，增加骨折和骨质流失的风险，其影响骨代谢的机制有以下几个方面：
1） 抑郁症通过导致内源性高皮质醇血症下调骨矿物质密度。
过量皮质醇通过直接作用于成骨细胞信号通路（PPARγ2,KLF15,RANKL等）干扰成骨细胞分化和自噬表达；皮质醇促进破骨细胞分化成熟，抑制成骨细胞功能，诱导骨细胞凋亡，打破骨微环境稳态，间接促进了骨吸收。
2） 抑郁症通过上调
胰岛素在成骨过程中可以作为一种合成代谢剂，保持和增加骨骼强度从而促进骨骼健康，但超过一定阈值之后可能导致异常的骨密度降低。抑郁症可上调胰岛素水平，并使外周胰岛素刺激反应受损从而影响骨代谢，使骨密度降低。
3） 抑郁症患者血清
雌激素具有抗骨吸收作用，抑制成骨细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞产生RANKL，其水平降低导致RANKL增加；雌激素的缺乏导致骨微环境中T淋巴细胞增加，TNF-α水平升高，间接增强破骨细胞生成，导致骨吸收增加。
抑郁症可通过心理生物学变化干扰骨代谢，损害全身骨矿物质密度。这提示对抑郁症患者进行口腔种植修复治疗需谨慎，应考虑更长的愈合时间，种植体负荷后应严格控制咬合并定期随访，降低种植体周边缘骨丧失风险。
3.抑郁症影响种植体周微生物结构
口腔微生物组由600～700种微生物组成，正常种植体周主要定植口腔链球菌、放线菌属、奈瑟菌属等常驻菌群，以及存在少量牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌等口腔机会致病菌。
抑郁症患者
Simpson等对焦虑、抑郁患者唾液进行16sRNA测序，发现抑郁症状的严重程度与唾液普雷沃氏菌、梭杆菌属、螺旋体、放线菌属丰度呈正相关，且患者皮质醇水平与普雷沃氏菌、放线菌丰度正相关。具核梭杆菌、普雷沃氏菌等主要毒力细菌丰度的增加促进了种植体周软组织炎症及继发骨吸收，促使种植体周炎发生并加速其发展。
此外，应激激素也调节口腔菌群代谢。皮质醇刺激下，梭杆菌属转录更活跃，且接触皮质醇后，口腔微生物组代谢物表达特点与体内牙周炎发生和进展时代谢物表达特点一致，间接证明了应激激素对牙周炎与种植体周炎发生发展的促进作用。
应激激素水平还会影响牙周菌群的毒力因子表达，Saito等发现，随着
抑郁症导致应激激素水平增高，致使口腔菌群组成失调，影响其代谢及毒力因子表达，促进了种植体周炎的发生发展。目前的研究表明了牙周/种植体周疾病中宿主-病原体相互作用的一种可能机制，其他机制如抑郁症中免疫系统失调对口腔菌群的影响仍需进一步研究。
4.
SSRIs使用者骨矿物质密度下降，加速骨质流失，显著增加了骨折风险。种植术后的骨结合不良也与SSRIs使用相关。一系列临床回顾性研究表明，SSRIs使用者种植体失败率（10.6%～12.5%）与非SSRIs使用者（3.3%～4.6%）相比明显增高，且种植体失败主要发生在术后4～14个月，提示种植体失败可能与SSRIs导致的骨愈合抑制使种植体无法承受机械负荷有关。SSRIs干扰骨代谢和骨愈合的机制主要是影响骨细胞系稳态，减少破骨细胞生成，改变破骨细胞的钙信号传导，直接抑制破骨细胞的分化和功能。
对于抗抑郁药物对种植体周组织的影响，多数体外实验研究设计都是在已经制作好的动物模型中实施，即动物植入手术后再应用药物；且小鼠等实验动物寿命较短，并不能完美地模拟抗抑郁药物的体内积累。由于临床中患者通常在术前长期服用药物并积累在骨髓中，需要更为合理的动物模型来验证抗抑郁药的长期积累对口腔种植术后骨愈合的影响。
5.总结与展望
目前证据表明，抑郁症对种植体周健康存在负面影响。抑郁症上调促炎细胞因子和基质金属蛋白酶的表达，抑制生长因子分泌，抑制软组织愈合；其通过影响细胞因子表达和免疫细胞功能、OPG/RANKL/RANK通路等途径干扰骨组织愈合。
种植体骨结合形成后，抑郁症导致的多种激素改变导致骨代谢受损，使种植体失败的风险增加；同时机体过量应激激素的产生改变了牙周/种植体周病原体的丰度及代谢，增加了毒力因子的分泌，促进种植体周炎的发生发展。抗抑郁药物也通过影响骨细胞系的分化和功能等途径损害骨代谢与愈合，导致种植体失败。但是，目前关于抑郁症和对种植体留存率长期影响的研究有限，有待进一步研究，需要大样本量的研究和探讨。
来源：赵昕彤,孟维艳.抑郁症对种植体周健康状态影响的研究进展[J].中国口腔种植学杂志,2024,29(04):342-346.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
