作者：李博文，王浩然，杨春，刘存明，南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科

瑞马唑仑是2020 年上市的超短效苯二氮类药物，打破了国内外临床镇静药物领域近30 年无创新药上市的局面。它可用于多种环境下的麻醉镇静，产生剂量依赖性的镇静、催眠和抗焦虑作用，具有可经组织非特异性酯酶水解、主要代谢产物无活性、可被氟马西尼拮抗的特点。

如今瑞马唑仑已被广泛应用于围术期程序性镇静。与咪达唑仑相比，瑞马唑仑的作用时间和半衰期更短，没有蓄积倾向；与丙泊酚相比，瑞马唑仑有效果相当的镇静作用，且血流动力学稳定性好，呼吸抑制更小，没有注射痛的担忧。

研究表明， 瑞马唑仑在高美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists， ASA) 分级和低ASA 分级患者中的安全性和有效性相当。连续输注3 小时后，瑞马唑仑的半衰期约为咪达唑仑的1/5，其引起的术后恶心和呕吐比吸入麻醉药要轻得多，有望提供比传统的丙泊酚麻醉更快更好的术后恢复。瑞马唑仑在高危患者中的应用前景令人期待，本文就瑞马唑仑在老年、肝肾功能不全、儿童、肥胖、产科等特殊患者中的应用进行综述，旨在为瑞马唑仑在特殊患者中的临床合理使用提供参考。

1. 药理作用与药代动力学

和其他苯二氮类药物一样，瑞马唑仑也作用于γ-氨基丁酸-A(γ-amino butyric acid A， GABAA ) 受体，改变氯离子通道的构象，导致其超极化，产生对中枢神经系统的抑制。瑞马唑仑为目前心肺抑制最小的苯二氮类镇静药物与可代谢丙酸甲酯侧链的结合体，在保留苯二氮类药理学特性的基础上加快了代谢速度，从而产生超短效镇静作用。在健康受试者体内，瑞马唑仑清除率高[(1.15±0.12)L/ min]、稳态分布容积小[(35.4±4.2)L]，半衰期短[(70±10)min]。

瑞马唑仑可在组织羧酸酯酶(主要是肝羧酸酯酶)的作用下转化为非活性代谢物CNS7054，并经肾脏排泄。此外，肾损害并不影响瑞马唑仑的血浆峰浓度，静脉注射0.1 mg/ kg 时，99.7%的瑞马唑仑被迅速水解成CNS7054，占鉴定尿中代谢物总数的98.6%，肾损害(包括终末期肾病)受试者的血浆清除率与健康受试者相当；轻、中度肝损害患者的血浆清除率与健康志愿者无明显差异，仅在严重肝损害(Child-Pugh 评分≥10)的受试者中观察到比健康志愿者低38.1%的血浆清除率，健康人、中度肝损害、重度肝损害患者从意识丧失中苏醒的时间分别为8 min、12.1 min 和16.7 min。

在儿童患者中，静脉输入瑞马唑仑5 mg/ (kg·h) (5 min) 和1.5 mg/(kg·h)(55 min)的清除率为15.9 (12.9， 18.2) mL/(kg·min)、中心分布容积为0.11 (0.08， 0.14) L/kg、终末半衰期为67 (49， 85) min、连续输注4 小时后时量相关半衰期为17 (12， 21) min，标准化体重下的药代动力学特征与成人相似，药物清除率高，长时间输注后无蓄积。目前尚缺少瑞马唑仑在孕产妇中的药代动力学报道，亟待更多的研究完善。

2. 瑞马唑仑在特殊人群中的临床应用

2.1 老年患者

老年患者术中平均血压<55 mmHg是谵妄的危险因素，与日常活动能力下降和术后死亡率增加相关。研究表明瑞马唑仑在老年患者胃镜中的剂量相关低血压、呼吸抑制和心动过缓等不良反应发生率低于丙泊酚。瑞马唑仑在老年衰弱患者和非衰弱患者中抑制气管插管反应95%有效剂量分别为0.297 mg/ kg (95%CI:0.231 ~ 0.451 mg/ kg) 和0.331 mg/ kg (95%CI:0.272~0.472 mg/ kg)。

瑞马唑仑可能更加适用于老年高血压患者，较低剂量(0.2mg/ kg)和较高剂量(0.3 mg/ kg)均能安全有效地应用于老年高血压患者非心脏手术，分别以瑞马唑仑0.2 mg/ kg 和丙泊酚1.5 mg/ kg 诱导麻醉，麻醉诱导期间瑞马唑仑组血流动力学波动小、循环稳定、不良反应少，且无注射痛，患者舒适度高。

在老年患者的心血管手术中，瑞马唑仑同样表现出安全而可靠的优势。对20 例中位年龄84 岁的ASA Ⅳ级主动脉瓣置换患者使用瑞马唑仑6 mg/ (kg·h)和瑞芬太尼0.25 μg/ (kg·min)诱导意识丧失，随后在1.5%七氟烷和0.6~0.9 mg/ kg 罗库溴铵的帮助下完成气管插管，在麻醉诱导期间未发生严重不良事件。但瑞马唑仑是否更加有利于老年患者的术后恢复仍存在争议，有待更多的研究讨论。

2.2 肝功能不全患者

一般情况下，慢性肝损伤患者应避免使用长效麻醉剂和镇静剂，瑞马唑仑因其起效快、半衰期短、不依赖于肝脏代谢，可能成为这类患者手术麻醉中常规镇静剂的合适替代方案。2022 年，Onoda 等首次报道了瑞马唑仑应用于Child-Pugh B 级肝硬化患者的全身麻醉，以3 mg/(kg·h) 瑞马唑仑、0.1 μg/ (kg·h)瑞芬太尼、250μg 芬太尼和30 mg 罗库溴铵诱导麻醉，瑞马唑仑的维持剂量为0.5~0.8 mg/ (kg·h)，术中没有使用血管活性药，脑电双频指数(bispectral index， BIS)值稳定在45 左右，术后在未使用拮抗剂的情况下患者苏醒良好，肝功能未受影响。

Kawasaki 等则在1 例Child-Pugh C 级肝移植患者的手术麻醉中发现，选择12 mg/ (kg·h)诱导剂量，0.6~1.0 mg/ (kg·h)维持剂量的瑞马唑仑，在不调整无肝期输注速率的情况下，术中BIS 值和患者状态指数均与无肝前期相当，即虽然肝脏是瑞马唑仑代谢的主要器官，它也可直接被组织非特异性酯酶代谢而不依赖于肝脏。

在术后恢复方面，瑞马唑仑能缩短苏醒时间和减少术后谵妄等不良反应发生率， 减少术后重症监护病房(intensive care unit， ICU)住院时间，对于肝功能不全患者而言可能是比丙泊酚更安全、更有效的全身麻醉方法。卓明等对60 例肝切除术患者应用瑞马唑仑和丙泊酚麻醉镇静进行了比较，结果表明瑞马唑仑组较丙泊酚组苏醒时间明显缩短、不良反应发生率更低，且不影响术后认知功能。

Shi 等和袁永瑾等比较了瑞马唑仑和丙泊酚用于ASA 分级Ⅱ级或Ⅲ级的肝硬化患者内镜下静脉曲张结扎术，两项研究均以瑞马唑仑0.2 mg/ kg 诱导，1.0 ~ 2.0 mg/(kg·h)的剂量维持，瑞马唑仑组苏醒时间、拔管时间、麻醉恢复室(postanesthesia care unit， PACU)停留时间均明显短于丙泊酚组，术中低血压和术后低血氧饱和度(saturation of peripheral oxygen， SpO2 )发生率也低于丙泊酚组。

2.3 肾功能不全患者

一般而言，肾功能不全可影响药物在体内的分布、代谢、消除和蛋白结合，使用镇静药物时应仔细斟酌种类和用量，否则有代谢物蓄积导致呼吸停止、苏醒延迟等情况的担忧。

在2021 年进行的Ⅰ期药物临床安全性研究中，肾功能不全患者与正常受试者在药代动力学上未观察到显著性差异，虽然瑞马唑仑的代谢物CNS7054因肾清除率下降而消除减少，但其无药理学活性，不发挥临床作用，由此推测肾功能不全患者使用瑞马唑仑时无需进行剂量调整。

Nishioka 等报道了一例82 岁女性血液透析且患有慢性心力衰竭的患者，在瑞马唑仑和瑞芬太尼全麻下接受舌癌部分舌切除术，通过静脉输注瑞马唑仑6 mg/ (kg·h)和瑞芬太尼15 μg/ (kg·h)诱导麻醉，瑞马唑仑0.3~0.4 mg/(kg·h)和瑞芬太尼3~18 μg/ (kg·h)维持麻醉，麻醉期间镇静满意、血流动力学稳定、术后无需拮抗剂即能迅速彻底地苏醒。随后有多项研究表明，瑞马唑仑能在不影响术后肾功能的情况下，安全有效地应用于肾衰竭患者的全身麻醉和神经阻滞麻醉，且在血流动力学稳定性和术后恢复等方面优于丙泊酚。

2.4 儿童患者

瑞马唑仑在儿童患者中的安全性和有效性同样得到证实，且在血流动力学稳定性、术后恢复等方面一定程度上优于目前常用的丙泊酚。Chu 等比较了瑞马唑仑与丙泊酚在儿童胃肠镜检查的有效性与安全性，共106 名受试者分别采用瑞马唑仑0.3 mg/ kg 和丙泊酚3 mg/ kg，瑞马唑仑组虽然诱导时间更长，但血流动力学指标更加稳定，在低龄患者中也未观察到苏醒延迟的现象。

另一项在我国进行的研究评估了瑞马唑仑联合氟马西尼在儿童心脏外科手术中的应用价值，采用瑞马唑仑0.3 mg/ kg麻醉诱导，1 mg/ (kg·h)维持；对比丙泊酚3 mg/ kg麻醉诱导，8 mg/ (kg·h)维持，瑞马唑仑组的血流动力学波动幅度更小、氟马西尼拮抗后拔管更早、住院时间更短，同时不增加不良反应的发生率。Yang等发现使用瑞马唑仑显著降低七氟烷麻醉后出现谵妄的可能性(12%和44%)。此外，瑞马唑仑连续输注[1 mg/ (kg·h)] 和缝皮开始时单次推注(0.2mg/ kg)均可有效减少儿童苏醒性谵妄的发生，且无明显不良反应。

2.5 肥胖患者

肥胖患者呼吸道梗阻发生率高，且存在药物蓄积的风险，常伴随高血压、高血糖等合并症，临床麻醉时镇静药物剂量难以把控。肥胖患者的麻醉用药剂量常参考调整后的体重[理想体重+0.4×(总体重-理想体重)]。

与丙泊酚相比，瑞马唑仑0.1 mg/ kg 联合艾司氯胺酮0.5 mg/ kg 可降低肥胖患者胃肠镜检查时严重低氧血症的发生率，且使用瑞马唑仑的患者PACU 停留时间更短。Deng 等发现瑞马唑仑用于体质量指数(body mass index， BMI)>28 kg/ m2 的肥胖患者胃肠道手术全身麻醉安全且有效，以瑞马唑仑6mg/ (kg·h)进行麻醉诱导，0.2~1.0 mg/ (kg·h)麻醉维持，心肺抑制和不良反应发生率均明显低于右美托咪定组。

特别地，在老年肥胖患者(BMI 30 ~ 40kg/ m2)的胃肠镜检查中，0.15 mg/ kg 的瑞马唑仑与1.5 mg/ kg 丙泊酚相比恢复时间更短、不良反应发生率更低、清醒后5 min 时神经行为认知状态检查(neurobehavioral cognitive status examination， NCSE)记忆力测试正确率和计算能力筛查通过率明显升高。肥胖、性别(男性患者的消除率略低于女性10%~20%)、ASA 评分是对瑞马唑仑药代动力学影响最大的因素。

一项瑞马唑仑用于肥胖患者的剂量研究正在进行中，有望在不久的将来提供更加可靠的用药建议。

2.6 产科患者

孕产妇的麻醉在用药时要考虑母体与胎儿两个方面，传统丙泊酚麻醉过程中可能引起血流动力学的剧烈波动，可能对产妇和胎儿带来很大风险。一例34 岁感染性心内膜炎合并心力衰竭的孕妇使用瑞马唑仑全身麻醉下进行剖宫产术，产妇49 kg在7.2 mg 瑞马唑仑给药90 s 后入睡，以1.2 mg/(kg·h)的剂量维持麻醉，手术期间母亲的平均动脉压维持在65 mmHg 以上，无需血管活性药；1 min 新生儿Apgar 评分为4 分，5 min 为7 分。

瑞马唑仑0.1 mg/ kg 联合艾司氯胺酮0.25 mg/ kg 用于剖宫产手术可提高麻醉效果、降低术中精神症状等不良反应发生率以及预防产后抑郁的发生。怀其亮等对80 例椎管内麻醉下行剖宫产术的宫缩乏力患者给予缩宫素后注射5 mg 负荷剂量的瑞马唑仑，随后每隔1 min 以1 mg 的单次剂量进行静脉推注(共计5次)，稳定了产妇的生命体征、减少了不良反应，同时不增加产妇宫缩乏力的风险。基于以上结果，瑞马唑仑是有潜力应用于剖宫产手术辅助镇静的药物，能提高围术期安全性和患者满意度。

3. 小结与展望

瑞马唑仑作为一种保留了传统镇静药咪达唑仑优点，并对其缺点进行改造的新型镇静药物，有潜力成为老年、肝肾功能损害、儿童、肥胖、产科等特殊患者麻醉镇静药物的新选择。其麻醉镇静作用安全性高、无注射痛、代谢过程对器官功能的依赖小、无蓄积、可逆转，可应用于多种场景下的麻醉镇静，在血流动力学稳定性，减少不良反应以及改善术后恢复中都有良好的表现。瑞马唑仑有潜力成为未来在这些特殊患者中麻醉镇静中的主要药物，但目前研究多集中在对术中和术后早期的临床观察，对这些特殊患者远期预后的影响还有待进一步的研究，从而为瑞马唑仑在临床的更广泛应用提供可靠的依据。

来源：李博文，王浩然，杨春，等.瑞马唑仑在特殊患者围术期应用的进展[J].中国临床研究，2024，37(12):1821-1825.DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2024.12.001.

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