作者：牛永慧，郑奇辉，刘璐，王郭洁颖，桂铭鸿，王迎斌，兰州大学第二医院麻醉科

神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是一种慢性疼痛，由与神经系统相关的组织损伤或神经炎症引起的异常病理改变所致，是人体对神经系统损伤后产生的一种过度炎症反应，主要表现为持续性疼痛或反复发作的疼痛，已有文献报道，NP 的发病率为6.9% ～ 10%，其中，只有30% ～ 50% 的NP 可经治疗后得到缓解。目前，NP 的发病机制尚未完全清晰，长期以来的研究主要围绕神经元及其释放的介质进行探索，随着研究的不断深入，小胶质细胞在NP 中的作用受到临床广泛关注。因此，本文详细阐述了NP 的细胞机制、小胶质细胞在NP 中的作用以及NP 的治疗现状。

1. 神经病理性疼痛的细胞机制

近年来的研究发现，胶质细胞和神经元之间的相互作用是NP 产生和持续存在的关键影响因素。星形胶质细胞是最早被发现参与NP 发生、发展的胶质细胞，在生理状态下，脊髓星形胶质细胞可产生Ⅰ型干扰素，抑制伤害性信号转导。此外，细胞间可通过缝隙连接蛋白-43 来调控疼痛反应。神经炎症发生时，星形胶质细胞可被激活，激活的星形胶质细胞分为A1 型星形胶质细胞和A2 型星形胶质细胞，A1 型星形胶质细胞可分泌神经毒素，诱导神经元和其他胶质细胞死亡，加重NP；A2 型星形胶质细胞可促进组织愈合，保护神经元，减轻NP。

已有文献报道，激活的星形胶质细胞主要通过以下方式调节疼痛：①内部信号通路的改变，如丝裂原活化蛋白激酶磷酸化水平升高和转录因子表达上调；②膜受体和通道蛋白的表达改变，如上调缝隙连接蛋白水平，下调谷氨酸转运蛋白水平等；③分泌炎症因子等。Ji 等的研究表明，星形胶质细胞在急性疼痛到慢性疼痛的转变中以及慢性疼痛的维持中均起着重要作用。

抑制星形胶质细胞的激活可减轻NP，雷公藤甲素、右美托咪定等可通过抑制星形胶质细胞来发挥镇痛作用，但目前还没有作用于星形胶质细胞的靶向药物。已有文献报道 ，星形胶质细胞在外周神经损伤3 d 后才开始激活，并可持续数月，从而参与NP 的维持，而小胶质细胞可在外周神经损伤时立即被激活，并在1 周内达到高峰，从而参与NP 的产生。

近年来，已有研究证实，小胶质细胞与NP 密切相关，且星形胶质细胞的激活与神经元疼痛信号的转导在一定程度上受小胶质细胞调控。神经组织损伤后，激活的小胶质细胞可通过CX3C 趋化因子受体7 和磷脂酰肌醇3 激酶/ 蛋白激酶B 通路生成白介素-1β、肿瘤坏死因子-α 等炎症因子，从而促进A1型星形胶质细胞激活。

此外，激活的小胶质细胞可促进兴奋性突触传递，加重炎症反应，驱动中枢敏化，加重NP。因此，通过研发作用于小胶质细胞的靶向药物可抑制小胶质细胞的激活，减少炎症因子的释放，进而抑制星形胶质细胞激活，调节神经元的兴奋性，这可能会成为NP 的有效治疗策略。

2. 小胶质细胞介导神经炎症参与神经病理性疼痛的发生、发展

2.1 小胶质细胞的激活与极化

小胶质细胞有两种状态，即静息和激活。生理状态下，小胶质细胞处于静息状态，细胞呈杆状，胞体小，有较多的分支和较长的突起。激活后，胞体肥大，突起收缩，增殖、吞噬、迁移能力增加。激活的小胶质细胞有多种表型，不同表型可相互转化，其中最主要的两种表型为M1 型和M2 型。

在外周神经损伤早期，小胶质细胞激活为M1 型，可促进肿瘤坏死因子-α、诱导型一氧化氮合酶、白介素-12、白介素-6、白介素-1β、趋化因子受体等炎症因子的释放，加重神经炎症，导致NP 的发生。在组织修复期，小胶质细胞向M2 型极化，生成抗炎因子，从而减轻炎症反应，缓解NP。

目前，已有研究证实，促进小胶质细胞由M1 型向M2 型极化可减轻NP，且患者的预后与M2 型小胶质细胞表达的抗炎因子水平呈正相关。因此，通过药物或其他干预措施抑制小胶质细胞极化为M1 型，促进小胶质细胞极化为M2 型可能会成为NP 的有效治疗方法。

2.2 参与小胶质细胞极化及NP 发生、发展的表面受体

外周神经损伤后，小胶质细胞表面受体表达上调，激活信号转导通路，参与小胶质细胞极化及NP的发生、发展，因此作用于表面受体的靶向治疗方法可能具有较大治疗潜力。目前已知的参与NP 的小胶质细胞表面受体主要有以下几种：

①嘌呤受体，包括P2X 配体门控离子通道受体和代谢性G 蛋白偶联受体。P2X 配体门控离子通道受体4、P2X 配体门控离子通道受体7 活化可促进小胶质细胞向M1 型极化，诱发NP，而使用受体拮抗剂可促进小胶质细胞向M2 型极化，并减轻炎症反应。代谢性G 蛋白偶联受体12 在M1 型小胶质细胞中低表达，而在静息状态下的小胶质细胞或M2 型小胶质细胞中高表达，进而减轻神经炎症。

② toll 样受体，是炎症反应的重要调控受体，可参与NP 的发生、发展，其中toll 样受体2、toll 样受体4 尤为关键，可通过调控核因子κB 和丝裂原活化蛋白激酶通路促进小胶质细胞向M1 型极化。抑制toll 样受体4 可使小胶质细胞向M2 型极化，减轻神经炎症反应。除上述受体外，toll 样受体家族其他成员（如toll 样受体3、toll样受体5 等）对NP 的调节亦至关重要，但具体机制尚不清楚，对相关机制的进一步探索可能会为NP的治疗提供新思路。

③趋化因子受体，CX3C 趋化因子受体1 存在于小胶质细胞表面，在调节细胞增殖及促进小胶质细胞向M1 型极化的过程中起着重要作用。CC 趋化因子受体2 可促进小胶质细胞向M1型极化，抑制CC 趋化因子受体2 可减轻慢性坐骨神经损伤诱发的痛觉超敏反应。此外，CC 趋化因子受体3、CC 趋化因子受体5、CXC 趋化因子受体4 等在NP 的发生、发展中均起着重要作用，可为NP 治疗药物的研发提供新靶点。

④其他受体，在阿尔茨海默病中，髓系细胞触发受体2 表达上调可通过核因子κB 信号通路抑制toll 样受体4，促进小胶质细胞向M2 型极化，减轻炎症反应。瞬时受体电位香草酸亚型4 在神经损伤后的小胶质细胞中表达上调，可介导小胶质细胞的激活与增殖，调节神经元的结构和功能，是治疗NP 的新靶点。跨膜蛋白16F 是一种钙离子依赖性通道蛋白，敲除小鼠跨膜蛋白16F 基因可促进小胶质细胞由M1 型向M2 型极化，表明跨膜蛋白16F 在NP 的发生、发展中起着重要作用，是具有潜力的NP 治疗靶点。

2.3 参与小胶质细胞极化和NP 的信号通路

小胶质细胞参与NP 发生、发展的信号通路主要包括以下几种：

①丝裂原活化蛋白激酶通路，其中p38 丝裂原活化蛋白激酶通路是最主要的通路之一，可通过代谢性G 蛋白偶联受体12 激活脊髓小胶质细胞，促进兴奋性突触的传递。此外，p38丝裂原活化蛋白激酶通路可促进强啡肽A 的表达上调，强啡肽A 是一种由脊髓小胶质细胞分泌的内源性阿片肽，可作用于神经元κ 阿片受体， 从而缓解NP。

②核因子κB 通路，其可被toll 样受体4、代谢性G 蛋白偶联受体12 等激活，抑制该通路可促进小胶质细胞向M2 型极化。已有研究证实，激活核因子κB 通路可加剧炎症反应，导致NP 的发生。

③酪氨酸激酶/ 信号转导与转录激活蛋白通路，其可被髓系细胞触发受体2 抑制，进而促进小胶质细胞向M2 型极化，减轻炎症反应。

④磷脂酰肌醇3 激酶/ 蛋白激酶B 通路，其为调节小胶质细胞极化的重要信号通路，DNA 甲基转移酶1 基因敲除可抑制磷脂酰肌醇3 激酶/ 蛋白激酶B 通路，促进小胶质细胞向M2 型极化，从而减轻炎症反应。

⑤ Notch 信号通路，Notch 受体可被Jagged1 蛋白激活，促进小胶质细胞向M1 型极化，因此，Jagged1 蛋白可能是改善神经炎症及治疗NP 的有效靶点。

3. 神经病理性疼痛的治疗现状

目前国际疼痛研究协会推荐使用加巴喷丁、普瑞巴林治疗糖尿病NP、疱疹后NP、脊髓损伤后NP 及幻肢痛。5- 羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗NP 具有较好的效果，如文拉法辛可用于治疗糖尿病NP 和癌症NP，且与加巴喷丁联合使用时可取得更好的镇痛效果。此外，一项随机对照试验表明，与普瑞巴林比较，度洛西汀治疗NP 的疗效更佳，且不良反应更少。

上述药物是目前临床治疗NP 的一线药物，但长期使用会产生耐药性，并导致不良反应的发生。小胶质细胞在NP 的发生、发展中起着重要作用，但目前临床上还没有作用于小胶质细胞的NP靶向药物，根据目前的研究现状可从以下3 个方面进行探索：①靶向作用于特定信号通路或表面受体；②靶向作用于小胶质细胞释放的下游介质；③在不影响小胶质细胞正常功能的情况下，抑制小胶质细胞向M1 型极化，促进小胶质细胞向M2 型极化。

4. 总结和展望

小胶质细胞参与了NP 的发生、发展，可成为更具潜力的NP 治疗靶点。一方面可早期抑制小胶质细胞的增殖和M1 型激活；另一方面，可促进小胶质细胞由M1 型向M2 型极化，从而抑制神经炎症，减轻NP。目前小胶质细胞参与NP 的具体机制尚不完全清楚，且临床上还没有作用于小胶质细胞的NP 靶向药物，在未来的研究中，应进一步深入探索相关作用机制，并重点聚焦相关信号通路中的新靶点，进而为NP 的治疗提供新视野与新策略。

来源：牛永慧,郑奇辉,刘璐,等.神经病理性疼痛与小胶质细胞的研究进展[J].中国医刊,2024,59(11):1182-1184.

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