作者：温群林，张佳伟，章勇，张达颖，南昌大学第一附属医院
国际疼痛学会将
随着光遗传和化学遗传技术的普及，为精准靶控特定的神经回路以探索神经病理性疼痛与焦虑共病的中枢机制提供了技术支持。此外，现有文献表明，神经病理性疼痛与焦虑共病和单一的神经病理性疼痛/焦虑的神经回路机制并非完全一致。
例如，前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC) 与中脑导水管周围灰质(periaque ductal gray, PAG) 构成的不同神经通路分别调节啮齿类动物的疼痛和焦虑样行为：激活背内侧前额叶皮质(dorsal medial prefrontal cortex, dmPFC) 至腹外侧中脑导水管周围灰质(ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG) 神经通路可以产生镇痛和抗焦虑效应；激活前边缘皮质(prelimibic cortex, PrL) 至PAG 神经通路可以增加小鼠的疼痛阈值，但对焦虑样行为未产生明显的影响。
为系统理解两者共病的发病机制，近年来神经病理性疼痛与焦虑共病的相关脑区及其神经回路逐渐成为研究的热点。神经病理性疼痛与焦虑共病的状态下，中枢神经系统会发生结构和功能重塑。
例如，
1. 杏仁核相关回路
杏仁核(amygdala, AMY) 主要分为基底外侧杏仁核(basal lateral amygdala, BLA)、中央杏仁核(centralamygdala, CeA) 以及内侧杏仁核(medial amygdala,MeA) 3 个核团。现有关于AMY 在疼痛或焦虑的机制研究主要围绕BLA 及CeA 的功能解析。例如，Zhang 等提出突触结合蛋白2 和神经元突触膜胞外分泌调节蛋白3 通过调节投射至BLA 的岛叶(insular cortex, IC) 内兴奋性神经元释放
此外，近年有研究指出，mPFC 与MeA 的连接增多可能会影响老年大鼠的焦虑水平 。AMY 参与调控神经病理性疼痛相关痛行为及焦虑情绪的神经通路包括：IC → BLA、丘脑室旁核(paraventricular thalamus, PVT) → BLA、外侧臂旁核(lateral parabrachial nucleus, LPBN) → CeA。
具体而言，Wang 等研究发现，IC 内局部注射ERK信号传导通路抑制剂U0126 可缓解眶下神经慢性缩窄环术(infraorbital nerve chronic constriction injury,IoN-CCI) 大鼠模型的机械性痛觉过敏和焦虑抑郁样行为。
进一步，王舰研究指出，IC → BLA 通路在坐骨神经分支选择性损伤(spared nerve injury,SNI) 大鼠的神经病理性疼痛与焦虑共病行为中起重要作用：研究人员发现，SNI 大鼠IC 内表达Fos 蛋白（神经元活性标志物）的神经元数量增加，提示该脑区神经元活性增强；顺行示踪剂植物凝集素的应用揭示IC 对BLA 等脑区的神经纤维投射及分布，并注明神经病理性疼痛可激活投射至BLA 的IC 谷氨酸能神经元(ICGlu)；生理状态下，光遗传激活ICGlu → BLA 通路不仅降低正常大鼠的机械缩足反射阈值 (mechanical withdrawal threshold, MWT)，而且大鼠在高架十字迷宫试验 (elevated-plus maze, EPM)、旷场试验(open field test, OFT) 中分别进入开放臂、中心区域的时间和次数显著减少，提示SNI 大鼠产生明显的焦虑样表型。
该研究进一步指出，化学遗传抑制这条通路，可以显著缓解SNI 大鼠的神经病理性疼痛，但只能部分改善SNI 大鼠的焦虑样行为。此外，已有文献证明，神经病理性疼痛可以激活PVT 谷氨酸能神经元(PVTGlu)。在坐骨神经慢性压迫损伤(chronic constriction injury of the sciatic nerve,CCI) 小鼠中特异性抑制PVTGlu 可产生镇痛和抗焦虑效应。更深入的通路研究显示，PVTGlu 与BLA 形成的兴奋性突触连接在CCI 小鼠的痛觉过敏和焦虑样行为调控中发挥重要作用：光遗传抑制PVTGlu → BLA通路投射增加CCI 小鼠的MWT 和热缩足潜伏期(thermal withdrawal latency, TWL)，同时缓解了这些小鼠在EPM 和OFT 中的焦虑样行为。这说明抑制PVTGlu → BLA 通路在CCI 小鼠中能够产生镇痛和抗焦虑效应。
以上证据同样表明，BLA 与不同核团构成的神经通路在调控神经病理性疼痛与焦虑共病行为中展现出协同作用。最后，Missig 等研究提示，CCI 大鼠可以通过激活投射至CeA 的LPBN 内表达垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide,PACAP) 阳性神经元(LPBNPACAP)，进而增强CeA 内PACAP-PAC1 受体介导的ERK 信号传导通路，从而促进CCI 大鼠的热痛觉过敏和焦虑样行为。当CeA 内局部套管注射PACAP 受体拮抗剂PACAP(6-38) 能够有效逆转CCI 大鼠的疼痛和焦虑样行为，表现出显著的镇痛和抗焦虑效果。
2. ACC 相关回路
既往研究表明，ACC在疼痛感知与情绪调节（尤以焦虑与抑郁为主）的信息处理中扮演着核心角色。例如，王文婷等研究指出，CCI 术后28 天，大鼠表现出显著的神经病理性疼痛与焦虑共病特征。该研究进一步阐明，ACC 内表达钙离子/钙调蛋白激酶II (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II,CaMKII) 的兴奋性神经元(ACCCaMKII)、表达谷氨酸脱羧酶67 (glutamate decarboxylase 67, GAD67) 的抑制性中间神经元(ACCGAD67) 在神经病理性疼痛与焦虑共病中发挥截然不同的作用：在疼痛伴焦虑状态下，ACCCaMKII 活性增加，而ACCGAD67 活性降低；化学遗传抑制ACCCaMKII 或激活ACCGAD67 均能在CCI 大鼠模型中产生镇痛和抗焦虑效应。
根据空间位置结构，ACC 可细分吻侧ACC(rostral anterior cingulate cortex, rACC) 和尾侧ACC(caudal anterior cingulate cortex, cACC)。其中，rACC 参与的神经通路在调控神经病理性疼痛与焦虑共病行为中发挥着重要作用。Xu 等研究指出SNI 小鼠术后14 天的MWT 明显降低，且SNI 小鼠在EPM 和OFT 中表现出明显的焦虑样行为。传统的观念认为，ACC 内谷氨酸能神经元过度激活可以诱导啮齿类动物产生疼痛及焦虑样行为。然而，一项新的研究却与传统观点不同，该研究发现在神经病理性疼痛与焦虑共病状态下，SNI 小鼠的rACC 谷氨酸能(rACCGlu) 和中缝背核 (dorsal raphenucleus, DRN)
研究人员通过化学遗传激活rACCGlu → DRN5-HT 通路可缓解SNI小鼠的机械性痛觉过敏和焦虑样行为。但生理条件下抑制此通路，并不能诱导小鼠产生疼痛和焦虑效应。这提示rACCGlu → DRN5-HT 通路在SNI 小鼠神经病理性疼痛和焦虑样行为的发生中具有必要性作用。rACCGlu 除投射至DRN5-HT 外还与vlPAG 构成兴奋性神经连接，该投射通路同样参与神经病理性疼痛小鼠模型中疼痛和焦虑样行为的调节。研究表明，化学遗传激活rACCGlu → vlPAG 通路使术后14天的假手术组小鼠产生痛觉过敏和焦虑样行为；化学遗传抑制这条通路可以诱导SNI 小鼠产生镇痛和抗焦虑效应 。
3. mPFC 相关回路
啮齿类动物研究提示，mPFC 是整合神经病理性疼痛小鼠的疼痛及其相关焦虑信息的关键脑区。例如，Sang 等研究发现，mPFC 内局部注射5-HT能够有效改善SNI 大鼠的疼痛相关焦虑样行为。此外，mPFC II/III 层神经元在神经病理性疼痛与焦虑的共病机制中发挥重要作用：mPFC 内高迁移率族蛋白1 的表达上调可以增加眶下神经部分横断 (partial transection of the infraorbital nerve, pT-ION) 术后小鼠mPFC II/III 层锥体神经元的内在兴奋性和兴奋性突触传递，进而调节小鼠的疼痛和焦虑样行为。
目前研究发现，mPFC 主要接收腹侧海马 (ventral hippocampus, vHPC)、BLA 等脑区的投射输入，其输出主要包括vlPAG、伏隔核等区域。在调控神经病理性疼痛与焦虑共病的过程中，mPFC 参与的神经通路主要包括以下3 条：第1 条通路为vHPC内钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα (CaMK2α) 神经元 (vHPCCaMK2α) → mPFC 内以促肾上腺皮质激素释放激素 (corticotropin-releasing hormone, CRH) 为标志的抑制性神经元 (mPFCCRH) → mPFC V 层锥体神经元神经通路。
首先，Lv 等发现TN 小鼠在眶下神经慢性压迫 (chronic constriction injury of theinfraorbital nerve, CION) 术后14 天表现出明显的焦虑抑郁样行为。电生理学分析表明，TN 小鼠mPFC的V 层锥体神经元活性降低，这一现象可能与神经元内在兴奋性降低和抑制性输入增加有关；其次，TN 小鼠mPFC V 层锥体神经元兴奋性的减低亦与vHPCCaMK2α 靶向mPFCCRH 的兴奋性突触传递增加，进而增强由CRH-CRH 受体1 信号轴介导的mPFCCRH对mPFC V 层锥体神经元的前馈抑制有关；最后，化学遗传或光遗传抑制vHPCCaMK2α → mPFCCRH 通路可显著缓解TN 小鼠的焦虑抑郁样行为，但对TN小鼠的机械性痛觉过敏无明显影响。
第2 条通路为dmPFC 内兴奋性椎体神经元至vlPAG 内表达囊泡膜谷氨酸转运体2 (vesicular glutamatetransporter 2, VGluT2) 神经元(vlPAGVGluT2) 神经通路。Yin 等提出，dmPFC → vlPAGVGluT2 神经通路参与调节CPNL 小鼠的疼痛和焦虑样行为：在生理和慢性神经病理性疼痛状态下，损毁双侧dmPFC 均能诱导小鼠产生痛觉过敏，且CPNL 术后14 天小鼠在EPM 和OFT 中呈现焦虑样表型。逆行回路示踪技术提示，dmPFC 内兴奋性锥体神经元与vlPAGVGluT2 存在纤维投射。
病理状态下，CPNL 小鼠投射至vlPAGVGluT2 的dmPFC 内兴奋性神经元的活性降低，光遗传激活dmPFC → vlPAGVGluT2 神经通路在CPNL 小鼠中产生了镇痛和抗焦虑效应。第3 条通路为PrL 兴奋性神经元→ BLA 和PrL兴奋性神经元→ PAG 神经通路。Gao 等研究发现，PrL 作为mPFC 的重要组成部分，其解剖学特征提示，投射至BLA 与vlPAG 的PrL 兴奋性神经元存在空间特异性。
PrL 兴奋性神经元分别与BLA、vlPAG 构成的神经通路单独调控SNI 小鼠的焦虑、疼痛行为：光遗传激活PrL → BLA 神经通路促进SNI 小鼠的焦虑样行为，光遗传抑制PrL → BLA 神经通路使SNI 小鼠产生抗焦虑效应，但光遗传操作对疼痛阈值均未产生明显的影响；相反，光遗传激活PrL → PAG 神经通路增加SNI 小鼠的疼痛阈值，光遗传抑制PrL → PAG 神经通路使SNI 小鼠产生促痛效应，但光遗传操作对焦虑样行为均未产生明显的影响。
4. BNST 相关回路
现有文献报道显示，BNST 功能的改变与慢性疼痛、焦虑、抑郁等密切相关。例如，BNST 作为LPBN 的一个主要下游脑区，化学遗传激活投射至BNST 的LPBNPACAP 阳性神经纤维可以诱导小鼠产生明显促焦虑效应。此外，BNST 兴奋性神经元的激活被证实介导了小鼠的
越来越多研究表明，BNST 参与的神经回路介导了啮齿类动物神经病理性疼痛与焦虑共病行为。Yamauchi 等通过传统的SNI 小鼠模型观察到，前背侧BNST (anterodorsal bed nucleus of the stria terminalis,adBNST) 内γ-氨基丁酸 (γ-amino buytiric acid, GABA)能神经元(adBNSTGABA) 会增加投射至外侧下丘脑(lateral hypothalamus, LH) 的抑制性输入。生理状态下，化学遗传抑制adBNSTGABA → LH 投射可以诱导正常小鼠产生焦虑样行为，但不影响小鼠的机械性痛觉过敏。而病理状态下，化学遗传激活adBNSTGABA → LH 通路可诱导SNI 小鼠产生明显的抗焦虑效应，但只能部分缓解SNI 小鼠机械性痛觉过敏。
此外，另一项研究发现，CPNL 小鼠的LPBN 谷氨酸能神经元(LPBNGlu) 被显著激活。光遗传激活LPBNGlu 可诱导对照组小鼠产生明显的机械性痛觉过敏和热痛觉过敏。顺行病毒示踪技术显示，LPBNGlu 可以投射至下游参与情绪调节的脑区（如BNST）。光遗传激活LPBNGlu → BNST 神经通路不仅提高CPNL 小鼠的疼痛阈值，而且诱导小鼠在OFT 和EPM 中产生明显的焦虑样行为。
5. LC 相关回路
研究表明，LC 内去甲肾上腺能系统密切参与调节疼痛、焦虑、抑郁等疾病。例如，Mccall 等提出光遗传激活投射至BLA 的LC
研究进一步表明，LCNE → CA3 通路的激活可以抑制SNI 小鼠CA3 区内小胶质细胞的活化，从而减轻神经炎症反应，产生镇痛和抗焦虑抑郁效应。此外，Llorca-Torralba 等研究发现，CCI 小鼠LC 内表达c-Fos 神经元数目显著增加；BLA 作为LC 的主要下游脑区之一，化学遗传抑制LC → BLA 神经通路缓解了CCI 小鼠的焦虑样行为，而不影响CCI 小鼠的痛觉过敏。
6. Others 相关回路
多项研究表明，中枢神经系统中其他脑区亦在神经病理性疼痛与焦虑共病的发病机制中扮演重要角色。Sheng 等发现腹外侧眶皮质 (ventrolateralorbital cortex, VLO) 与疼痛及其诱发的负性情绪密切相关：CION 术后14 天，TN 小鼠模型表现出疼痛及焦虑抑郁样行为；选择性激活VLO 内Glu 神经元或抑制GABA 神经元时，可诱导TN 小鼠产生显著的抗焦虑抑郁效应。研究进一步发现，化学遗传激活丘脑中央下核(thalamic nucleus submedius, Sm) → VLO投射在TN 小鼠表现出镇痛和抗焦虑效应。值得注意的是，光遗传激活VLOCaMK2α → vlPAG 神经通路可缓解TN 小鼠的疼痛，但其对TN 小鼠的焦虑样行为没有影响。
外侧缰核 (lateral habenula, LHb) 是调节疼痛及其相关焦虑、抑郁等行为的重要核团 。Zhang 等指出，LHb 内速激肽受体3 (tachykinin receptor 3,NK3R) 的表达变化与pT-ION 术后小鼠神经病理性疼痛与焦虑样情绪形成密切相关：pT-ION 术后小鼠的LHb 中NK3R 的表达降低，当药理激活LHb 神经元中NK3R 时，可以抑制pT-ION 小鼠LHb 神经元的异常兴奋性，从而产生镇痛和抗焦虑效应。
此外，LHb内分布有来自前侧中脑导水管周围灰质(frontsection of periaqueductal gray, fPAG) 作为NK3R 的内源性高亲力配体的神经激肽B (neurokinin B, NKB)阳性神经纤维，当抑制fPAG至LHb 的NKB释放时，可逆转过表达NK3R 在pT-ION 小鼠产生的镇痛和抗焦虑样效应。
7. 现状和展望
临床前和临床研究一致认为，神经病理性疼痛与焦虑之间存在相互作用。两者之间的恶性循环不仅增加病人经济负担，且针对两种疾病采取单纯的联合药物治疗方案可能加剧药物的不良反应。因此，深入探究神经病理性疼痛与焦虑共病的神经机制，为病人提供创新治疗策略，成为亟待解决的课题。鉴于此，本文系统梳理了神经病理性疼痛与焦虑共病发生的神经回路机制。
值得注意的是，中枢神经系统各脑区之间并非独立运作，而是通过形成复杂的神经网络相互协作，共同发挥调控作用。例如，dmPFC 和rACC 分别与vlPAG 构成的神经通路都参与调控了啮齿类动物的神经病理性疼痛及焦虑样行。此外，既往研究大多将多只啮齿类动物作为一个整体阐述其相关机制。然而，不同个体在相同疼痛来源时可表现出不同的焦虑易感性。因此，未来针对性的解析焦虑易感的神经回路机制，提供预见性的干预策略，有助于预防疼痛相关焦虑的发生发展，提高病人的生活质量。
来源：温群林,张佳伟,章勇,等.神经病理性疼痛与焦虑共病的神经回路机制研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2024,30(11):841-847.
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