作者：曹若男，内蒙古医科大学包头临床医学院；刘志慧，欧文静，包头市中心医院

围手术期神经认知功能障碍(PND)是指手术前和/或手术后12个月内发生的认知功能损害，包括术前诊断的认知能力下降、术后谵妄、神经认知恢复延迟和术后认知功能障碍。PND 的发生会增加患者住院时间，影响患者正常社交，对患者生活质量和预后产生不利影响。近些年，肠道菌群领域取得一些研究进展，越来越多的研究表明，肠道菌群肠脑轴的功能紊乱在PND 的进展中起关键性作用。因此，本文对肠道菌群肠脑轴介导PND机制的相关研究进展进行综述，以期为PND 的防治提供参考。

1.肠道菌群肠脑轴介导PND的机制

1）神经途径

PND的发生可能与肠道外交感神经的激活有关。肠道菌群可以通过肠脑回路调节肠道交感神经元和脑干感觉核团，并通过特定微生物抑制肠道交感神经元中c-Fos的表达。此外，作为肠道菌群与大脑之间的主要神经沟通途径，迷走神经在肠道与大脑的交流中发挥了重要作用。脊髓和迷走神经传入神经收集胃肠道形成的机械信号和化学信号或是通过突触接收肠道信号后，借助孤束核以及大脑更为高级的情绪调节网络与大脑沟通，将肠道的多种信息传递到大脑。

在肠脑信号传导中，迷走神经发挥作用不是与中枢神经系统的直接神经连接，而是作为双向神经免疫内分泌通路的一个组成部分。肠内分泌细胞依赖迷走神经感觉神经元突触上的神经足细胞，通过谷氨酸能信号传导，向大脑发出肠道菌群变化的信号。膈下迷走神经切除术后，阿尔茨海默病小鼠的大脑中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子的水平明显增高，菌群多样性发生了改变。迷走神经肝脑肠反射弧能控制调节性T淋巴细胞的数量并维持肠道稳态，揭示了迷走神经在肠脑信号传导中的新通路。

作为自主神经系统的一部分，肠神经系统可以独立于中枢神经系统在肠道菌群肠脑轴中发挥作用。肠道菌群可以通过直接激活Toll样受体2(TLR2)和TLR4或间接通过脂磷壁酸参与微生物分子的识别，进而影响肠神经系统的发育和功能。肠道微环境的变化如肠道菌群的紊乱可以间接刺激肠道上皮细胞，影响局部肠神经系统的活性，调控胃肠道作出相应的生理或病理反应。在涉及肠神经系统与脑的许多生理过程中，长寿蛋白家族特别是SIRT1在其中起着重要作用。

2）内分泌途径

围手术期应激原会导致肠道菌群门、属的比例和组成均发生变化。肠道菌群及其代谢产物作用于下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴，从而影响宿主的记忆、认知和行为。研究表明，皮质醇水平与术后认知功能障碍的发生相关。长期暴露于皮质醇水平升高的环境中会导致中年大鼠出现空间学习障碍。

此外，有相关研究表明，下丘脑室旁核部位的c-Fos可能作为第三信使调节促皮质激素释放激素的表达，控制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌，启动HPA 轴，影响与应激有关的行为、神经内分泌和免疫活动。以上均证明肠道菌群可以通过HPA 轴对围手术期认知功能产生影响。

3）肠道菌群代谢产物途径

在PND的发生和发展中，肠道菌群代谢产物发挥了重要作用。研究证实，早产认知障碍大鼠的海马组织出现病变，其肠道菌群多样性及丰富度下降，5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、脑源性神经营养因子、CRH、糖皮质激素受体、IL-6及TNF-α等肠道菌群肠脑轴相关因子可能参与了这一过程。另有研究表明，丙酸、谷氨酸、GABA、乳酸、5-HT、色氨酸、氧化三甲胺(TMAO)、多巴胺和犬尿氨酸等肠道菌群肠脑轴血清代谢物与老年人认知功能受损相关，且存在性别差异。

肠道菌群还可以通过影响神经递质如5-HT和GABA 的产生和吸收，增加对中枢神经系统的生物利用度。肠道菌群代谢产生的TMAO可通过血脑屏障进入大脑产生神经毒性作用，其产生增加与认知功能损伤密切相关。在维持肠道内环境稳态的过程中，起主要作用的短链脂肪酸(SCFAs)是丁酸盐，丁酸梭菌可以通过调节其代谢物丁酸盐改变小鼠磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt信号通路相关蛋白的表达，在中枢神经系统的蛋白质合成和神经传递中至关重要。SCFAs还可通过结合G蛋白偶联受体作用于门静脉周围传入神经系统，随后向肠神经系统和中枢神经系统发出信号，以诱导肠道功能的改变。

4）免疫途径

肠道菌群肠脑轴在PND的神经炎症发生过程中发挥了重要作用。肠道微生物产生信号被TLR 识别，进而增强肠上皮的通透性，诱导炎症因子释放，导致PND的发生。微生物代谢产物SCFAs可通过调节小胶质细胞表型来促进β淀粉样蛋白沉积，进而引起PND。

小胶质细胞的免疫受体髓细胞触发受体2缺失可以促进微管相关蛋白从内嗅皮层向海马体的扩散，导致突触功能和记忆行为受损，诱导PND 的发生。这些研究结果为寻找并确定PND 治疗靶点提供了实验依据及新思路。此外，NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3、核转录因子κB、补体C3/C3a等免疫相关信号通路在肠道菌群肠脑轴中也发挥了重要作用。

2.改善肠道菌群紊乱的方法

1）补充益生菌

围手术期补充益生菌可以抑制肠道菌群的失衡，有效预防PND 的发生并改善空间记忆和言语记忆的表现。另有研究表明，生命早期应用益生菌可预防血脑屏障发育不良和认知功能障碍。但是也有研究显示，早期补充益生菌对婴儿和儿童的神经认知发育几乎没有益处。

2）粪菌移植

粪菌移植可改善肠道菌群紊乱，对阿尔茨海默病等肠道菌群肠脑轴相关疾病具有治疗作用，有利于正常肠道菌群结构的恢复。

3）中医药干预

中药及中药复方可调节肠道菌群丰度，改善肠道菌群紊乱，延缓阿尔茨海默病的进展。电针早期干预可以改善焦虑和肠道菌群紊乱。蒙古医学温针干预可以有效抑制GABA转运体1在脑组织中的表达，引起肠道菌群的改变。

3.总结与展望

综上所述，肠道菌群主要通过神经、内分泌、肠道菌群代谢产物、免疫4种途径与中枢神经系统进行双向交流，参与PND 的发生、发展。肠道菌群肠脑轴的各个途径并不是单一作用，而是相辅相成、互联互通，共同参与PND 的发生。手术和麻醉会直接或间接破坏肠道微生物群稳态，对患者身心健康产生一定的影响，导致PND。

迄今证据显示，通过补充益生菌或益生元、粪菌移植、中医药疗法等方式可以改善肠道菌群紊乱引起的认知功能障碍，为PND的防治提供了新方向。但是目前关于PND 与肠道菌群肠脑轴的研究大多是现象研究，关于具体分子机制的探讨较少，并且多为动物研究，临床推广还需要大量样本的试验数据支持。

此外，生命早期预防性的补充益生菌是否有益还存在争议，还需要大量临床数据的支持。因此，未来的研究可以通过结合当前的基因组学和其他方法来探索肠道菌群肠脑轴介导PND 的分子机制，这可能有益于PND的临床防治。

来源：曹若男，刘志慧，欧文静.肠道菌群-肠-脑轴相关围手术期神经认知功能障碍发生机制的研究进展[J].江苏医药，2024，50(11):1168-1171.

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