作者：段欢芹，李琳钦，邱丽华，宜宾市第二人民医院医学影像中心
目前尚难特异性诊断AD及MCI，且缺乏有效治疗方法。静息态功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)为无辐射、非侵入性的血氧水平依赖功能MRI，其主要参数包括低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)、局部一致性(regional homogeneity， ReHo)及功能连接(functional connectivity， FC)等，能反映大脑在安静状态下的功能激活情况及FC变化而广泛用于研究AD。本文就rs-fMRI用于MCI及AD研究进展进行综述。
1. rs-fMRI用于MCI及AD
1.1 ReHo
ReHo指相邻体素区域活动步调的一致性，反映局部脑区功能活动。ZHANG等通过rs-fMRI研究发现，相比健康人及MCI患者，AD患者内侧前额叶皮层、双侧后扣带回(posterior cingulate gyrus， PCC)皮层、楔前叶(precuneus， PCu)及左侧顶下小叶(inferior parietal lobule， IPL)ReHo值显著降低，提示上述脑区与机体认知功能有关；而MCI患者左侧IPL ReHo值相比健康人显著增加，可能与MCI初期代偿有关。
LIU等指出，MCI患者右侧颞上回、右侧颞中回、左侧角回及左侧缘上回ReHo值显著低于健康人，而上述脑区与认知功能障碍并无明显相关；LIANG等发现MCI主要脑损害集中于PCu、PCC及海马等脑区，亦可从侧面印证LIU等的结果。动态ReHo(dynamic ReHo， dReHo)可反映脑区动态特征变化。
LIAO等利用dReHo观察AD及MCI患者内在脑活动，发现AD组右侧额中回dReHo值变异度显著高于MCI组、右侧PCC dReHo值变异度显著高于健康对照组，而MCI组与健康对照组dReHo值变异度无明显差异，提示MCI尚处于疾病早期阶段。上述rs-fMRI ReHo相关研究结果显示，AD患者绝大多数脑区、尤其与认知功能密切相关脑区均表现为ReHo值减低，表明ReHo值减低对于AD患者
1.2 ALFF
ALFF代表单个体素区域的活动强度，反映静息态下大脑自发活动。GAO等发现，主观认知能力减退及MCI患者额叶、颞叶及顶叶ALFF值均低于健康人，且与简易精神状态检查(mini-mental state examination， MMSE)评分呈正相关，提示上述脑区ALFF值改变可能是评估早期AD的较为敏感的指标。
LIANG等分析24例早期MCI、29例晚期MCI及14例AD患者rs-fMRI资料，发现3组PCC及PCu的ALFF值依次减低，提示MCI早期大脑即可出现ALFF值变化；此外，ALFF值减低可能与灰质体积丢失有关，但对其具体神经病理学机制尚不明了。
有学者通过全脑逐体素研究观察MCI恢复者，发现其右侧额中回及额下回ALFF值相比健康人升高，可能原因在于额叶与认知、记忆功能有关，而MCI恢复者认知功能获得一定改善，故表现为部分额叶ALFF值升高。ALFF能较敏感地反映MCI及AD脑区功能异常，有助于早期诊断疾病及评价疗效；但目前ALFF相关研究多集中于MCI，有待进一步开展AD相关临床研究。
1.3 FC
FC可理解为不同脑区间的相互作用，相关分析方法主要包括：①基于种子点或ROI分析，通过选择种子点或ROI研究脑网络中的特定种子点或ROI与其他节点间的连接模式和功能关系；②独立成分分析(independent component analysis， ICA)，指将rs-fMRI数据分解为多个脑网络，于多变量中提取各自独立成分，以更好诠释脑网络的结构或功能；③基于体素镜像同伦连接(voxel-mirrored homotopic connectivity， VMHC)，通过对不同图像进行配准及变形使其形态及结构相同，并以此为基础建立连接矩阵。
LI等的ROI分析结果表明，正常衰老过程中，小脑与大脑皮层的FC与认知功能具有一定相关性，故推测小脑参与MCI及AD的病理生理过程。TANG等以小脑为种子点分析AD及MCI患者FC变化，发现AD患者额叶、颞叶、顶叶及PCu与小脑的FC均减低，MCI患者丘脑、额上回及额下回与小脑的FC减低而顶下小叶与小脑的FC增加，提示顶下小叶与小脑的FC改变可作为区分MCI与AD的神经生物学标志物。
另一项基于小脑种子点的FC分析结果显示，相比MCI组，AD组小脑与大脑皮层的FC明显减低，可能原因在于MCI患者小脑尚未出现明显病理损害。海马与情景记忆有关，与其他脑区的FC减低可能是认知障碍加重的重要原因之一。
既往以海马为种子点的FC分析相关研究结果表明，AD患者左侧丘脑、小脑、PCC及PCu等多个脑区与海马FC减低；进一步采用支持向量机(support vector machine， SVM)分类法鉴别MCI与AD的准确率为81.08%。WEI等认为，
SOMAN等将大脑分为默认网络(default mode network， DMN)、突显网络、感觉运动网络、视觉网络、背侧注意网络、额顶叶网络、语言网络及小脑网络，ICA结果表明，仅DMN及额顶叶网络FC减低可用于鉴别MCI与AD。MENG等基于ICA法以脑网络相互作用指数代表DMN、额顶叶网络及突显网络间动态FC变化，采用SVM分类法鉴别MCI与AD准确率高达94%，高于以海马为种子点的FC分析法。
VMHC为近年来迅速发展的评价大脑半球功能同步性方法，不仅能观察脑区FC模式，还可通过追踪脑区FC变化预测MCI是否会转化为AD。前额叶区主要参与早期AD的认知功能缺陷，而皮层下区及岛叶在记忆和学习方面发挥重要作用。WANG等采用VMHC法分析MCI及AD患者rs-fMRI，发现MCI组前额叶区、皮层下区及岛叶VMHC低于AD组，提示在MCI发展为AD的过程中，大脑半球之间的FC逐渐减弱，而以VMHC法分析脑区FC有助于预测早期AD。
胼胝体是连接大脑半球的重要纤维束，其萎缩可介导进行性MCI患者大脑半球间连接与认知功能障碍产生联系而带来更高AD风险。一项基于VMHC法的rs-fMRI研究结果提示，相比稳定性MCI，进行性MCI患者大脑半球间VMHC减低与认知功能障碍及胼胝体萎缩均具有相关性。
2. rs-fMRI联合图论分析用于MCI及AD
图论分析研究的是由节点和边构成图的性质和关系。分析rs-fMRI时，可将脑区看作图的节点、连接不同脑区的FC视为边，进而通过图论分析揭示MCI与AD脑网络的整体性质及拓扑结构。图论分析中，脑网络存在局部属性及整体属性，常用指标包括度、聚类系数、网络密度、特征路径长度、小世界属性、全局效率及局部效率等。
目前少量开展了基于图论分析的MCI及AD rs-fMRI研究。FASKHODI等指出，AD患者DMN特征路径长度高于而聚类系数低于健康人；其中，特征路径长度增加与认知障碍呈正相关，可能与AD大脑内部FC断开有关；聚类系数降低则反映AD大脑皮层的萎缩过程，可为诊断AD提供重要依据。
ZHU等发现，AD患者双侧颞中回及左侧岛叶中心度降低，前者与嗅觉功能减退相关，后者主要与记忆、识别及处理气味有关；约85%早期AD患者存在嗅觉功能障碍，提示早期识别嗅觉障碍的脑区有助于筛查早期AD。尾状核与高级认知相关；壳核负责感觉运动和依赖性习惯记忆。
有学者基于图论分析结果提出，AD患者双侧尾状核及左侧杏仁核全局效率低于MCI患者；且上述核团全局效率与MMSE评分呈正相关，提示除DMN外，基底节区亦参与MCI及AD病理生理学过程。图论分析已在鉴别MCI与AD、早期诊断AD等方面展现出巨大潜力，亟待进一步深入挖掘其应用价值。
3. 小结与展望
rs-fMRI既能反映大脑内部自发活动，还可反映各脑区间FC变化，有助于深入了解MCI及AD发生、发展过程，并为寻找其潜在影像学标志物提供了重要方法；但ReHo、ALFF及FC均为单一影像学标志物，用于临床时还需结合患者症状及其他生物学标志物进行综合评估。未来MCI及AD相关rs-fMRI研究应开展多中心纵向观察，以多模态、多角度进行分析，进一步探索MCI与AD发病机制，为早期防治AD提供参考依据。
来源：段欢芹,李琳钦,邱丽华.静息态功能MRI用于轻度认知功能障碍及阿尔茨海默病研究进展[J].中国医学影像技术,2024,40(08):1254-1257.
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