作者：王驰，张敏伟，洪霞，夏娅园，徐州医科大学徐州临床学院；师毅冰，徐州市中心医院影像科
肝癌的发病率在世界范围内呈上升趋势。在世界范围内的恶性肿瘤中，
虽然以前的分期系统如巴塞罗那临床肝癌、肿瘤-淋巴结转移系统和香港肝癌分期已被用于预测复发的临床研究，但肿瘤大小和数量相似的患者预后不同，这可能归因于组织病理学，如肿瘤分级和异质性，在活检或手术切除前识别肿瘤的组织病理学非常困难。在术前进行一种无创性的方法来预测肝癌术后复发，帮助临床医生制定个性化的治疗方案，具有重要临床意义。本文就近年来多种影像学技术预测HCC术后复发的研究进展进行综述。
1.影响HCC预后的因素
组织学分级是HCC治疗后预后的预测因子之一。Edmondson-Steiner分级可分为4级：1级肿瘤细胞有同质、接近正常的细胞核；2级肿瘤细胞有类似于正常肝细胞的、大的细胞核、丰富的嗜酸细胞质及细胞边界较清晰；3级肿瘤表现为细胞核较大，呈深染颗粒状，但嗜酸性细胞质较少，肿瘤巨细胞常见；4级肿瘤表现为细胞核高度深染，细胞质稀少，可以发现巨大的、纺锤形的细胞。
WHO分级可分为：1级高分化、2级中分化、3级低分化。两者的对应关系为：Edmondson-Steiner分级的1、2级对应WHO分级的1级高分化；EdmondsonSteiner的3级对应WHO分级的2级中分化；Edmondson-Steiner的4级对应WHO分级的3级低分化。通常中高分化的HCC的预后要优于低分化HCC。低分化HCC手术切除后复发率较高，预后较差。通常低分化的HCC更易发生微血管侵犯（MVI）。
研究表明，MVI也与早期复发和不良预后相关。存在MVI的患者，HCC根治性切除术后早期和总体复发率更高。肿瘤包绕型血管（VETC）是一种血管形成模式，这种模式的特点是CD34+血管完全包裹肿瘤簇，预测了肿瘤的快速传播和高复发率，与非VETC HCC相比，VETC HCC复发更早，总生存期更差（P<0.05）。
在HCC的不同亚型中，巨小梁-块状HCC（MTM-HCC）在手术切除或射频消融后与早期复发密切相关。肿瘤大小被认为是MVI的一个强有力的预测因素，而MVI的风险随着肿瘤大小的增加而持续上升。HCC的结节的数量、边缘的光滑度等形态学特点也可以对肝癌术后复发的预测提供一定的帮助。因此，术前综合预测HCC患者复发对诊疗至关重要。下文将分别通过CT、MRI、多模态影像学和影像组学对肝细胞癌的术后复发作一介绍。
2.影像学预测肝细胞癌术后复发的应用
2.1 CT评估肝细胞癌复发的应用
CT具有高分辨率、快速、多方位等优点，可以快速、高效、多个角度来观察病灶，但其对于某些软组织的显像不如MRI，且辐射剂量高。随着影像设备的发展，CT被广泛用于HCC患者的术前评估。有研究证实了高血清甲胎蛋白水平、肿瘤内坏死和CT上的肿瘤内出血是MTM的独立预测因子，而CT上的肿瘤大尺寸和肿瘤内坏死是VETC的独立预测因子。
术前高ANH和高SN表型与术后早期复发独立相关，其中A为甲胎蛋白水平，N为坏死，H为出血，S为大小。有研究通过观察102例HCC患者的术前CT影像，发现在54例边缘不光滑的HCC中，49例有MVI，表明不规则的肿瘤边缘与MVI有关，并且MVI最常发生在结节外延伸的部位，非光滑肿瘤边缘的存在预测MVI的敏感性为81.7%，特异性为88.1%，准确率为84.3%，阳性预测值为90.7%，阴性预测值为77.1%。
有研究回顾性分析了102例HCC的患者的多层螺旋CT影像，发现当肿瘤较大、Edmondson-Steiner分级较高、不光滑边缘、无包膜、门静脉期继续强化、CT值升高的强化方式及周围强化有晕征时多提示MVI（P<0.05）；但该研究样本量较少，还需要进一步扩大样本量，提高研究的准确性。
有研究基于421例HCC患者的术前CT增强影像构建了新型列线图，发现该新型列线图包含了MVI的关键信息，能够有效地预测HCC患者生存和预后。有学者通过研究211例HCC患者的术前CT影像，结合内脏脂肪组织密度、肌内脂肪组织指数、骨骼肌面积、年龄、肿瘤大小和
综上所述，术前CT可以通过各种方式来预测HCC的术后复发，为临床个性化研究提供一定的价值。
2.2 MRI评估肝癌复发的应用
MRI检查以其多参数、多序列、多方位成像的特点，软组织分辨率高且无X线辐射损伤的特性，目前广泛用于人体各系统和各部位疾病的检查和诊断；但体内有铁磁性植入物、早期
2.2.1 MRI平扫及增强
MRI平扫可以应用于肝癌的形态学定位等方面，在MRI平扫的基础上应用造影剂来更好地显示病灶的状态。
一项回顾性研究分析了HCC患者的术前增强MRI影像，发现术前增强MRI表现为瘤周动脉期增强和非光滑肿瘤边缘为预测HCC根治术后早期复发的独立预测因子（P<0.05），卫星结节和MVI与HCC术后早期复发密切相关（P<0.05）。
有研究构建了一个包括了血清甲胎蛋白水平>95 ng/m L、血清去γ-羟基凝血酶原水平>55 m AU/m L、肿瘤大小>2.8 cm和肝胆期肿瘤边缘不光滑预测MVI的评分系统，在Gd-EOB-DTPA增强MRI上预测MVI，该评分系统的AUC为0.865，可以更准确地预测HCC患者是否存在MVI。
有研究分析了HCC患者的增强MRI影像，发现与非MTM-HCC相比，MTM-HCC表现为更频繁的动脉期低血管成分、瘤内动脉、动脉期瘤周强化、肿瘤边缘不光滑和点状坏死（P<0.05）。
一项回顾性研究分析了476例HCC患者的Gd-EOB-DTPA增强MRI影像，发现50%低血管成分（相关性最强）、肿瘤内动脉、动脉期肿瘤周围增强、非光滑肿瘤边缘与MTM-HCC显著相关（P<0.05），其敏感性与特异性分别为67%和86%、58%和78%、51%和78%、67%和65%。
有研究回顾性评估93例HCC患者的Gd-EOB-DTPA增强MRI影像，提出了一种包括包膜不强化、瘤内无出血灶、
2.2.2弥散加权成像（DWI）
DWI是磁共振成像的一种成像方式，水在生物组织中的随机运动或扩散位移，提供组织结构的独特信息。其中水的扩散也可用ADC描述。以往研究表明DWI得出的ADC值是术前预测HCC MVI的有效成像指标。DWI有不同的参数，如平均ADC（ADCmean）、最小ADC（ADCmin）和真扩散。有学者从数据库中筛选29项研究近2715个肿瘤进行分析，4项研究（461个病变）运用ADCmin，结果发现ADCmin为0.8×10-3mm2/s时可作为判断肿瘤分级的临界值。
G1/2肿瘤的ADCmin在0.8×10-3mm2/s以上，G3肿瘤则在0.8×10-3mm2/s以下，这一发现可能与ADCmin对肿瘤细胞计数更敏感有关。4项研究（672个病变）显示ADCmin在1.00×10-3mm2/s以下表明是MVI+肿瘤，因此ADCmin可以预测HCC的肿瘤分级和MVI，另外3项研究（227个病变）显示使用真扩散来区分不同的HCC病变，真扩散在1.00×10-3mm2/s以下时表明是MVI+肿瘤，真扩散可以预测HCC的MVI。
综上，对于每一个HCC的病变，都可以运用这些DWI参数进行肿瘤分层的预处理，但ADCmean却不能预测HCC的肿瘤分级和MVI。有学者将3807例数据纳入Meta分析，发现在预测低级别HCC方面，与ADCmean和ADCmin相比，真扩散具有更高的敏感度（87%）、特异度（80%）和AUC（0.89）；在预测MVI+HCC方面，与ADCmean相比，真扩散具有更高的敏感性（80%）、特异性（80%）和AUC（0.87）。对于ADCmean不能预测HCC的肿瘤分级和MVI的结论与之前的研究结果不一致。
有研究发现高级别HCC的ADCmean值（2.04±0.41×10-3mm2/s）明显高于中级别HCC（1.62±0.3×10-3mm2/s）和低级别HCC（1.26±0.21×10-3mm2/s），3个组织学分级之间的ADCmean差异有统计学意义。有研究发现ADCmin预测MVI的敏感度为62.56%，特异度为65.42%，阳性似然比为1.81，阴性似然比为0.57，而ADCmean的敏感度为79.15%，特异度为50.47%，阳性似然比为1.60，阴性似然比为0.41，在预测MVI的诊断性能方面差异无统计学意义（P=0.48）。
有研究发现与f和D相比，ADC在区分高低级别HCC的效果最好，曲线下面积分别为1.0（P<0.001）、0.90（P=0.05）和0.95（P=0.036）。这些研究结果充分地表明DWI可用来预测组织分级和MVI，以判断预测HCC的术后复发，而对于ADCmean与肿瘤分级、MVI的关系尚需要进一步的大数据研究探索。
2.2.3扩散峰度成像（DKI）
DKI较传统的DWI能更好地反映生物体内微观结构，目前DKI已经逐步运用于预测疾病的术前病理分化程度。其中各向异性分数（FA）、平均扩散系数（MD）、平均扩散峰度（MK）是最常用于恶性肿瘤病理分级研究的参数，但用于预测HCC分级的相关研究较少。
有研究基于DKI的全肿瘤直方图分析术前预测HCC病理分化程度，发现分别以FA和MD信号强度的75百分位数、MK信号强度的50百分位数的1974.5、1527.1、1337.8为阈值预测低分化与非低分化HCC具有最高的诊断效能。
这能客观、全面、无创地为临床预测HCC术前病理分化程度提供一定的帮助，具有较好的临床应用前景。有学者前瞻性研究74例HCC患者的术前磁共振影像，发现只有MK在MVI阳性组和MVI阴性组之间的差异有统计学意义（P<0.001，AUC=0.77），并且在区分高级别HCC和低级别HCC时，MK的诊断性能优于MD和ADC，其AUC和特异性分别为0.81和82.2%、0.76和60.0%、0.74和60.0%（P=0.02），表明了MK在预测MVI和HCC分化不良方面比传统的ADC具有更好的诊断性能，较高的MK与更具侵袭性的肿瘤生物学行为和更高的肿瘤复发风险相关。
有研究发现MK预测低分化HCC的曲线下面积为0.89，高于ADCmean和ADCmin的预测值，特异性高达94%。也有研究发现高分化HCC组MK低于中、低分化HCC组（P<0.01），提示MK可能反映了组织的复杂程度，而高分化HCC组的MD高于中、低分化HCC组（P<0.05）。目前功能MRI发展迅速，但其扫描时间延长，且较为复杂，未来要改进此缺陷，更精确地预测肝癌术后复发。
2.2.4体素不相干运动（IVIM）
双指数模式的IVIM用于定量评估MRI上每个图像体素中发生的微观平移运动。IVIM采用多b值扫描和双指数模型拟合，能更准确地反映水分子在组织中的扩散和微血管血流灌注情况，从而更好地反映肿瘤的异质性。IVIM参数包括真扩散系数（D）、伪扩散系数（D*）、灌注分数（f）等。有研究发现IVIM导出的D值完全依赖于分子扩散系数，而不受微循环的影响，D值的曲线下面积显著高于ADC，IVIM衍生的D值在区分HCC的组织学分级的诊断价值优于ADC；同时研究表明D*和f值在区分分化良好、中度和低分化HCC方面无统计学意义，这与另一项研究的结果相一致。
这主要是因为D*和f值是反映组织血管性的灌注参数，而HCC是由于血液供应异常而出现关注区异常，这可能会影响D*和f值。但却与之前的研究结果相矛盾。有研究表明IVIM衍生的f值与HCC的组织学分级有关，在区分HCC的组织学分级方面具有更好的诊断性能。这可能与选取不同的b值、MR模型设备以及算法有关。其中不同的b值可能会导致IVIM参数的偏差和变异性估计，特别是在IVIM衍生的f值中。
2.3多模态影像学在术前评估肝癌复发的应用
多模态影像学是利用多种影像学技术获得不同类型图像，并将它们结合起来进行综合分析的方法。单一的影像学往往存在局限，多种模式影像学或与临床实验室指标相结合可以提高诊断的准确性，可以更好的预测HCC术后复发，但多种影像学结合起来较为复杂，难度更大。有研究发现在用于区分高分化HCC和非高分化HCC的各参数ROC曲线中，MK和D值的联合曲线下面积显著高于单独使用MK和D值，MK和D值的联合诊断表现出更高的准确性、敏感性和特异性。
有学者将血清甲胎蛋白、异常凝血酶原等临床指标和术前普美显磁共振结合起来，建立术前预测MVI的诊断模型，其ROC曲线下面积显示为0.807，敏感度为94.1%，特异度为63.4%，两者结合可有效预测肝癌MVI。有研究通过CT扫描提供的肿瘤大小和PET提供的血清去γ-羟基凝血酶原以及最大标准摄取值来构建新的评分系统进行预测MVI，获得了较高的敏感性（100%）和特异度（90.9%）。
有学者利用CT和MRI图像及
2.4影像组学在术前评估肝癌复发的应用
影像组学是于2012年被首次提出，它可以提供个性化的诊疗方案，预测患者的疾病进展；但影像组学分析对图像的质量要求较高，受扫描条件、伪影等因素影响明显。有学者利用二维超声的影像组学方法回顾性分析87例HCC患者的影像建立MVI和肿瘤分级的预测模型，两者ROC曲线下面积分别为0.75和0.89，准确性、敏感性、特异性分别为78.16%、54.55%、86.15%和87.36%、75.00%、90.14%，证实了影像组学预测MVI及肿瘤分级的临床价值，一些预测指标如肿瘤边缘光滑度、生长方向、形状、分叶数以及患者的年龄和MVI密切相关，但大小和MVI无关。
有学者通过影像组学方法从495例肝癌患者的增强CT图像数据中提取放射学特征，利用高谷草转氨酶（>40 U/L）、高甲胎蛋白（>400 ng/m L）、肿瘤边缘不光滑、肝外生长模式、不明确的假包膜、瘤周动脉增强、右心室
有研究通过影像组学方法对208例肝癌患者的增强MRI图像提取影像组学特征，构建了MRI单序列和多序列分析预测模型，发现临床因素结合多序列构建的预测模型要优于单序列，并且其在训练组和验证组具有更好、更高的敏感性、特异性、准确性和曲线下面积，说明临床因素结合MRI多序列的影像组学可以很好的预测肝癌患者的MVI。但这些研究都属于单中心回顾性研究，会存在选择的偏倚，导致结果的可重复性和可比性的丧失，未来还需要建立一个标准化、统一化、多中心、大样本的模型进行预测，进一步改进研究和独立验证。
3.总结与展望
综上所述，随着医学影像的不断发展，越来越多的新型影像技术应用于预测肝细胞癌术后复发，一定程度上提高了诊断的准确性，未来应将多种影像技术、实验室检查指标、肝癌病理分级结合起来，并随着大样本、多中心、前瞻性研究的深入研究，能为肝癌术后复发患者提供个性化诊疗方案，精准诊断，提高预后，多模态影像学的应用价值会进一步展现，存在的问题也将会得到进一步的改善。
来源：王驰,师毅冰,张敏伟,等.影像学预测肝细胞癌术后复发的研究进展[J].分子影像学杂志,2024,47(08):887-891.
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