作者：李雅莉，司绍梦，辛悦阳，徐卉，华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学与疼痛医学科；韩方龙，湖北省襄阳市妇幼保健院麻醉科

伤害性感受器是一种能够传导和编码有害刺激的感觉受体。伤害性感受器在形态学上属于外周神经末梢，它广泛分布于人体的皮肤、骨骼肌、骨骼、内脏等部位。根据支配的位置不同，伤害性感受器的细胞体可位于背根神经节(dorsal root ganglion， DRG)、面三叉神经节和迷走神经、舌咽节等不同部位。

按神经直径的不同，伤害性感受器可分为中等直径的有髓鞘的Aδ和小直径无髓鞘的C纤维。Aδ纤维传导疼痛快，疼痛部位清晰；C纤维传导疼痛缓慢，疼痛位置模糊。C纤维中有一种特殊类型的伤害性感受器，称为“沉默伤害感受器”，它对常规的伤害性感受无应答，但在炎症的刺激下会产生持续而强烈的反应。根据神经元所含神经化学物质的不同，伤害性感受器可分为表达降钙素基因相关肽(calcitonin-gene related peptide， CGRP)、P物质(substance P，SP)、生长抑素(somatostatin， SST)的肽能感受器和表达植物凝集素B4(isolectin B4，IB4)的非肽能伤害性感受器。

在伤害性感受器末端表达一组分子传感器，包括瞬时受体电位(transient receptor potential， TRP)离子通道、酸敏感离子通道(acid-sensing ion channel， ASIC)、对河豚毒素不敏感的电压依赖性钠离子通道(tetrodotoxin-resistant， TTX-R)等。外部损伤刺激可直接或间接作用激活这组分子传感器并产生动作电位，动作电位可沿神经元轴突从外周传导至脊髓，进而产生痛觉和防御反射。已知细菌、真菌和病毒等病原体及其代谢物可以直接与伤害性感受器结合，也可以通过促进免疫细胞的激活和免疫因子的产生间接作用于伤害性感受器。

机体组织在受到损伤、感染、缺血等刺激时也会释放多种化学介质，包括白细胞介素、前列腺素(prostaglandin， PG)和趋化因子(chemokine， CK)等，它们也可以通过作用于伤害性感受器促进疼痛发生。越来越多的研究证实了伤害性感受器与免疫之间的双向交互作用：一方面，伤害性感受器接受免疫细胞及其分泌的免疫因子的调节(如肥大细胞及其释放的5-羟色胺)；另一方面，伤害性感受器末端释放的SP、CGRP等介质，可作用于巨噬细胞(macrophage， m⌀)、肥大细胞(mast cell， MC)等免疫细胞，参与免疫炎症调节。了解伤害性感受器和免疫系统之间的相互作用有助于阐明疼痛与炎症的发生发展机制。

1. 脑膜伤害性感受器与免疫

脑膜伤害性感受器的激活被认为是偏头痛以及其他颅内头痛的重要机制。偏头痛是一种以突发性和重度头痛为特征的复杂的神经系统疾病，一些研究认为炎症因子与脑膜伤害性感受器的相互作用是偏头痛发展的重要机制之一。NaV1.7是一种可以在伤害性神经元中表达的电压门控钠离子通道，炎症因子白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)可以通过调节细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinase， ERK)通路介导NaV1.7发生磷酸化，进而促进硬脑膜机械感受器的致敏。

与仅影响约20%脑膜伤害性感受器的IL-6相比，白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)具有更强的作用，可激活高达70%的脑膜伤害感受器，二者的区别和其中可能涉及的机制还需要进一步探索。Zhang等发现，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)能够与神经细胞上的肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1)结合，进而促进环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)依赖性的PG的迅速产生，并使p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase， p38 MAPK)磷酸化，最终激活脑膜伤害性感受器介导偏头痛的发作。

MC对于偏头痛的发生具有重要价值，其脱颗粒作用本身能够促进脑膜伤害性感受器的长时间激活，脱颗粒释放的炎症因子5-羟色胺(5-hydroxytryptamine， 5-HT)、前列腺素I(prostaglandin I，PGI)和组胺也可以激活脑膜痛觉感受器介导偏头痛的发作。m⌀和树突状细胞在软脑膜与硬脑膜中也都有表达，它们在皮质扩张性抑制(cortical spreading depression， CSD)时会被先后激活，产生大量促炎因子激活脑膜伤害性感受器，也有助于偏头痛的发生。

除了接受免疫细胞和介质的作用外，脑膜伤害性感受器也可以通过释放神经肽来调节炎症因子的产生。神经肽是一种由C纤维或Aδ纤维和自主神经纤维释放的蛋白质，常见的有CGRP、SP和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide， VIP)等。在偏头痛发生期间，剧烈的神经皮质活动会促进神经递质以及K+和H+等离子释放到脑细胞外和血管周围。这些物质将激活脑膜伤害性感受器释放VIP以及CGRP，进而介导TNF-α等炎症因子水平的增高。有趣的是，TNF-α可以再次作用于伤害性神经元进一步加重头痛反应。这种神经元-免疫反馈在痛觉感觉神经元的致敏中起着重要作用，为偏头痛的发病机制提供了新的解释。

2. 胃肠道消化系统伤害性感受器与免疫

已有研究发现，在胃肠道出现炎症的情况下免疫因子能够通过与伤害性感受器作用引起胃肠道痛觉过敏的发生。研究人员发现，肠道炎症会促进PGE2的产生和释放，从而激活肠道伤害性感受器。缓激肽也可以通过抑制肠伤害性感受器中的KV7通道电流，增加伤害性感受器中的兴奋性动作电位发放。炎症因子IL-13则可以通过增强伤害性感受器中Ca2+电流，促进肠道痛觉超敏的发生，而这一过程可能依靠Janus和p38激酶的作用。

蛋白酶激活受体2(protease activating receptor 2，PAR2)在肠道伤害性感受器中表达，肠道炎症时，释放的促炎蛋白酶也会激活PAR2促进内脏痛觉过敏，而激活的伤害性感受器可以通过释放神经肽再次增加肠道通透性和炎症因子的分泌，进一步放大炎症。肠易激综合征(irritable bowel syndrome， IBS)是一种以腹部不适与排便习惯改变为主要表现的胃肠道疾病，研究人员发现IBS患者肠道组胺的表达增多。组胺诱导肠道痛觉过敏的机制有多种。

组胺受体H1被组胺以及其代谢产物咪唑乙醛激活后，除了能够以磷脂酶C(phospholipase C，PLC)/蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依赖途径介导TRPV1的磷酸化以外，还能够通过促使PLC与磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate， PIP2)螯合进而激活TRPV1感觉神经元。Cenac等发现，组胺还可以通过丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase， MAPKK)依赖性途径增加肠感觉神经元中TRPV4的表达，参与内脏痛觉敏化的发生。

病原微生物及其代谢产物也可以作用于伤害性感受器进而导致胃肠道疾病的发生。而离子通道TRP是病原体诱导肠道疼痛与功能障碍的重要媒介。肠道发生炎症后，病原菌的代谢产物吲哚通过促进Ca2+的内流进而激活肠道TRPA1伤害性感受器唤起疼痛信号。另一类肠道细菌的代谢产物短链脂肪酸，如乙酸盐和丁酸盐酸钠，也可以使TRPV1通道致敏，诱导炎症后内脏疼痛的发生。

3. 泌尿系统伤害性感受器与免疫

泌尿道被认为是神经支配最丰富的组织之一，炎症会激活膀胱伤害性感受器进而诱导膀胱疼痛感受并影响排尿反射。Montalbetti等发现，使用环磷酰胺(cyclophosphamide， CPA)诱导小鼠会使其膀胱出现炎症和异常疼痛，而这种异常疼痛被证明与ASIC有关。膀胱炎症可能通过影响ASIC亚基的表达进而增加伤害性神经元的兴奋性，但该过程涉及的详细机制还需要进一步探究。

借助CPA诱导的小鼠膀胱炎模型的研究发现，CPA的代谢产物丙烯醛可以通过诱导m⌀释放高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)介导硫化氢(H2S)的上调，最终激活伤害性感受器中的CaV3.2通道促进膀胱疼痛的发生。微量元素锌已被报道对硫化氢引起的膀胱疼痛有抑制作用。锌的缺乏能够提高伤害性感受神经元中CaV3.2通道的表达水平与功能，因此补锌对于膀胱炎性疼痛的治疗是一个新兴途径。

Gao等通过小鼠尿路感染模型探讨了尿路感染期间伤害性感受器与膀胱免疫系统之间的相互作用。通常来说，m⌀可分为促炎表型(classical activated macrophage， M1)和抗炎表型(alternatively activated macrophage， M2)两种，研究人员发现尿路致病性大肠埃希菌(uropathogenicEscherichia coli，UPEC)和脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)可以直接刺激伤害性感受器释放神经肽CGRP，从而促进M1型m⌀的极化。

M1型细胞极化后会释放过多的炎症因子，进一步导致组织损伤和感染加重。研究还发现，肉毒杆菌可以通过抑制CGRP的释放抑制炎症反应，缓解膀胱炎性疼痛。这一研究提示，伤害性感受器与免疫互作的内在机制可能为尿路感染的治疗提供新靶点。

4. 生殖系统伤害性感受器与免疫

子宫内膜异位症(endometriosis， EMT)是一种常见的慢性妇科疾病，患者主要表现为子宫内膜在子宫以外的部位生长，并伴有继发性进行性加重的疼痛。炎症和免疫功能异常在EMT的病理生理机制中起关键作用。对EMT患者子宫组织进行活检的结果显示，伤害性感受神经元中TRPV1、TRPA1的mRNA表达均有不同程度的增加，这也是患者盆腔热与机械痛觉过敏发生的重要原因。

前列腺素E(prostaglandin E，PGE)被证明在EMT小鼠盆腔中过度表达，通过使伤害感受性离子通道TRPV1的磷酸化加剧EMT患者的疼痛感受。EMT患者的腹膜积液中已被证明含有丰富的氧化修饰脂蛋白，该物质可以产生PGE类似物并激活伤害性感受器调节子宫疼痛感受，已成为EMT靶向治疗的理想位点。当子宫内膜异位于子宫肌层时会导致子宫腺肌症的发生。研究发现在该类患者子宫肌层中存在大量的m⌀浸润。m⌀通过分泌缓激肽、白三烯、白细胞介素等炎症因子激活伤害性感受器以及周围神经纤维，介导子宫腺肌病疼痛的发生。

迄今，关于子宫伤害性感受器如何调节炎症变化的报道较少。已知SP、CGRP作为由伤害性感受神经元释放的神经肽，在EMT疼痛的传递过程中也发挥着重要作用。SP、CGRP不仅能够改变血管通透性，促进炎性因子在病灶周围释放，加剧炎性疼痛反应；还可以与5-羟色胺等炎性因子协同作用促进子宫内膜、肌层病灶的痛觉敏化。

5. 骨关节运动系统伤害性感受器与免疫

5.1 骨关节

伤害性感受器在关节结构中的关节囊、韧带等部位广泛分布，在接收到有害刺激时会向中枢传递疼痛感受。已有实验证明关节炎症会使伤害性感受器数量增加。对小鼠进行内侧半月板手术(destabilization of the medial meniscus， DMM)模拟骨关节炎(osteoarthritis， OA)，研究者观察到DMM后小鼠膝关节NaV1.8神经支配明显增加，小鼠出现了关节机械痛觉过敏。

TNF-α、IL-1β、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)等炎症因子对于骨关节炎患者疼痛的发生具有重要意义。TNF-α能够在p38 MAPK的介导下促使伤害性神经元的Na+通道发生磷酸化，最终诱导大鼠关节出现机械疼痛超敏现象；IL-1β则可以通过IL-1受体Ⅰ型/蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase， PTK)/PKC信号通路增加DRG神经元中TRPV1离子通道的表达，进而介导关节热痛觉过敏的发生。

Miller等发现MCP-1与细胞表面趋化因子受体2(chemokine receptor 2，CCR2)结合，可以通过促进感觉神经细胞中Ca2+内流激活伤害性感受器进而导致骨关节机械性疼痛的异常持续。有趣的是，研究人员发现PGE2与伤害性感受神经元上的不同受体结合能够发挥不同作用：与EP2和EP4受体结合可以增加TTX-R的Na+通道电流使伤害性感受器敏感，而与EP3受体结合却可以抑制Na+通道电流，在骨关节炎患者中发挥惊人的镇痛作用。此外，PGD2也被证明能够作用于关节伤害性神经元，通过增加Na+通道的电流幅度介导关节疼痛的发生。

关节伤害性感受器不但能够接受免疫介质的刺激传递疼痛感受，也能够参与调节关节炎症反应。支配膝关节的伤害性感受器在炎症情况下被激活后可以通过释放SP促使m⌀极化为M1表型。M1型细胞可以释放多种炎症介质诱导剧烈的促炎反应，使OA患者关节疼痛加剧。然而，感觉神经元如何促使m⌀极化为M1表型的详细机制还需要进一步明确。

5.2 骨骼肌

伤害性刺激时可以通过多种方式激活骨骼肌伤害性感受器，使机体产生骨骼肌(酸)痛感。手臂振动综合征(hand-arm vibration syndrome， HAVS)是一种以持续性疼痛为核心症状的职业病，据报道，持续的手臂振动会增加骨骼肌中的IL-6水平。IL-6通过向下游的IL-6受体亚基糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)发出信号，使DRGs中KV1.4的表达降低来增加伤害性感受器的兴奋性，诱导骨骼肌持续性的痛觉致敏。HAVS也可以升高IL-33在骨骼肌中水平，促进其与IL-33受体结合进而加重骨骼肌机械性痛觉过敏的症状。其他的免疫因子，如PGE以及趋化因子等，对于骨骼肌疼痛的发生也发挥了作用。

Dina等认为PGE引起慢性骨骼肌疼痛的机制可能与蛋白激酶Cε(protein kinase Cε，PKCε)依赖性的伤害性神经元可塑性变化有关。MCP-1被发现可以与其高亲和力受体CCR2结合，通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K)/蛋白激酶B信号通路进而上调TRPV1通道和NaV1.8通道的表达，诱导广泛的骨骼肌疼痛。在促痛作用之外，炎症因子作用于骨骼肌伤害性感受器还可以发挥抗痛作用。IL-10可以与其高亲和受体结合，通过降低伤害性神经元中电压门控钠通道的表达水平以及NaV1.8的电流密度发挥抗骨骼肌痛觉过敏的作用。

伤害性神经元也可以通过释放神经肽在调节骨骼肌的疼痛与修复反应方面发挥作用。研究显示，神经肽SP可以通过调节TTX耐受性钠通道的电流表达以及以酪氨酸激酶依赖的方式增强M通道样钾电流(M电流是炎症介质产生疼痛的一种机制)发挥抗骨骼肌疼痛作用。主要由骨骼肌间充质细胞分泌的IL-33有助于调节骨骼肌Treg细胞稳态和骨骼肌再生，CGRP可以通过自身表达水平的增减来上调或者下调IL-33的分泌从而影响骨骼肌的修复。

6. 结论及展望

越来越多的证据表明，伤害性感受器与免疫系统之间的平衡对于维持疼痛传导以及组织损伤和恢复至关重要。平衡失调可能是各系统炎性及疼痛性疾病的发病基础。因此，研究者逐渐将目光转向神经-免疫的靶向治疗，希望通过调节免疫细胞、免疫因子、伤害性感受器及其相互作用，达到缓解或治疗炎症与疼痛的目的。目前，针对伤害性感受器的靶向抑制剂已取得显著疗效，如NaV1.7和NaV1.1通道抑制剂可有效抑制炎症性疼痛。

局部注射肉毒杆菌毒素A(onabotulinumtoxin A，BoNT-A)不仅可以抑制伤害性感受器中离子通道的表达，还可以减少免疫细胞和免疫因子与伤害感受器的互作，发挥抗头痛的作用。此外，BoNT-A还能够降低感觉神经元中的SP和CGRP表达，从而有效减轻银屑病斑块的严重程度。这些研究均提示，调节伤害性感受器与免疫系统的相互作用可以有效缓解炎症及疼痛。因此，深入了解其相互作用的潜在机制有望为“疼痛与炎性疾病共病”的诊治提供新策略。

来源：李雅莉，司绍梦，韩方龙，等.伤害性感受器与免疫系统在疼痛中交互作用及机制的研究进展[J].华中科技大学学报(医学版)，2024，53(05):687-692.

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