作者：何奕琳，马瑞洪，马攀，首都医科大学附属北京口腔医院种植中心；郜康，首都医科大学口腔健康北京实验室；窦一萍，首都医科大学附属北京口腔医院老年科；宋文鹏，首都医科大学附属北京天坛医院口腔科

糖尿病是一种以血糖升高为特征，严重且常见的慢性代谢性疾病，能够累及骨、心血管、脑、肾脏、神经、视网膜等众多器官系统造成严重后果。截至2021年，我国已有高达1.41亿成年糖尿病患者（2型糖尿病占比90%-95%）且发病率呈逐年上升趋势，严重影响患者的生活质量并造成巨大的公共卫生压力。

研究表明，糖尿病可以通过损伤葡萄糖/胰岛素的代谢、增加晚期糖基化终产物（advanced glycation end products,AGEs）的积累、下调骨内血管系统数目和质量并改变肌肉内分泌功能等，从而降低糖尿病患者骨骼质量，上调骨折发生风险并影响骨缺损修复。而且糖尿病作为牙周炎的危险因素之一，会加速骨吸收并且影响骨的修复，破坏成骨细胞与破骨细胞改建的平衡，导致牙槽骨的严重吸收。

值得注意的是，一些糖尿病治疗的常见药物如SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮、罗格列酮等也被证明能够减少糖尿病患者骨量，影响骨修复过程。因此，选择一种兼具降糖、骨保护和骨修复作用的治疗方案是目前临床亟须解决的问题。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagonlike peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA）是目前2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）临床治疗的新型药物，能够通过激活胰腺GLP-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R），继而上调胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的释放，从而发挥血糖控制的作用。

除此之外，利拉鲁肽还被批准用于治疗12岁及以上成年人和青少年的肥胖。据报道，胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1）及其受体激动剂还可能通过控制全身血糖水平发挥骨保护效果，促进骨形成并抑制骨组织吸收。利拉鲁肽（Liraglutide）是一种临床常用的长效GLP-1RA，与GLP-1序列同源性为97%。近年来的研究表明，除降血糖作用外，利拉鲁肽还能够通过PI3K/AKT、ERK1/2、cAMP/PKA等众多通路调控骨代谢过程、促进血管形成、调节免疫反应等，因此在糖尿病患者骨缺损的修复过程中展现了较大潜力。

因此，本文将对利拉鲁肽在骨代谢、血管形成、免疫反应等与成骨相关生物学行为的影响进行综述，并对其作用机制进行简要整理，为利拉鲁肽的基础研究和临床应用提供新思路。

1. 利拉鲁肽对全身血糖的影响

2 型糖尿病伴发的高血糖状态可以导致患者胰岛素缺乏、晚期糖基化终产物积累、胃肠激素（例如葡萄糖依赖性促胰岛素肽和胰高血糖素样肽1和2）以及骨源性激素骨钙素异常改变，从而扰乱骨内微环境平衡，严重影响全身骨代谢过程。此外糖尿病患者胰岛功能受损导致的血糖不稳定性波动会打破骨吸收与骨形成的平衡，上调体内氧化应激水平从而降低骨形成质量。

GLP-1RA作为新型抗糖尿病药物，可以通过增加高血糖诱导的胰岛素分泌，抑制高血糖状态下或正血糖时的胰高血糖素分泌，并且通过延缓胃排空阻止餐后血糖的大幅度波动，从而达到调节全身血糖的作用。此外，胰岛素和GLP-1RA联合用药时可以更好地改善血糖控制，降低所需胰岛素的剂量，且不会增加低血糖的发生概率。与临床常用降糖药物格列美脲相比，利拉鲁肽能够更有效地降低糖化血红蛋白，并减少低血糖的发生概率。利拉鲁肽对全身血糖调节作用可能为利拉鲁肽在糖尿病合并骨缺损、骨质疏松等多种骨科疾病的患者治疗提供潜在益处。

2. 利拉鲁肽对糖尿病骨代谢的影响

2.1 利拉鲁肽的促成骨效果

骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）是具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞，在维持微环境和加速骨修复的过程中起重要作用。值得注意的是，较高的血糖水平能够激活BMSCs中Notch2信号并抑制Wnt信号传导，从而诱导BMSCs成脂分化，抑制成骨细胞的生成，最后直接导致骨缺损区域成骨效果欠佳。

Lu等人的研究发现，利拉鲁肽处理大鼠和人BMSCs后，BMSCs中Runt相关转录因子2(runt-related transcription factor 2,Runx2）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）及I型胶原（collagen I,Col-I)mRNA水平显著升高，而过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptors γ,PPARγ）的表达则被显著抑制。这项研究的结果提示，利拉鲁肽能够抑制BMSCs的成脂分化并促进其成骨分化，与GLP-1对BMSCs的影响结果基本一致。

除对BMSCs的影响之外，利拉鲁肽还可以作用于成骨细胞，直接影响成骨反应。Wu等人的研究采用小鼠前成骨细胞（MC3T3-E1）研究利拉鲁肽对成骨细胞增殖和成骨的影响，结果发现，利拉鲁肽能够通过激活PI3K/AKT、ERK1/2及cAMP/PKA/β-cat-Ser675信号通路促进MC3T3-E1细胞Col-I、Runx2、骨钙蛋白（osteocalcin,OCN）、骨保护素（osteoprotegerin,OPG）表达并上调其矿化水平，而采用GLP-1R及β-连环蛋白（β-Catenin）干扰RNA预处理MC3T3-E1细胞后，利拉鲁肽的成骨向正向激活作用被显著抑制。

β-Catenin是影响BMSCs成骨分化过程最重要的信号分子之一，其表达水平的上调可以促进BMSCs成骨分化并加速骨再生。有研究称，利拉鲁肽可以通过激活β-Catenin/Notch及Hedgehog/Gli1信号通路促进MC3T3-E1细胞的增殖和成骨分化，并抑制血清剥夺对MC3T3-E1细胞造成的细胞凋亡。

一项基于新型GLP-1聚合物（Poly-GLP-1）的体内外研究表明，患有股骨缺损的小鼠腹腔注射Poly-GLP-1，显微CT观察到注射了药物的小鼠骨缺损区骨体积分数（BV/TV）显著高于对照组小鼠。同时体内实验证明Poly-GLP-1通过激活BMSCs中的Wnt通路促进骨形成，表明Poly-GLP-1在小鼠股骨缺损模型中可以有效促进骨形成。总而言之，利拉鲁肽可以通过抑制BMSCs的成脂分化并促进其成骨向分化，上调成骨细胞的成骨标志物表达及矿化作用，从而加速骨形成。

2.2 利拉鲁肽的抑制骨吸收效果

T2DM患者在长期高血糖状态下，体内AGEs持续形成并逐渐累积，进而激活破骨细胞并形成有利于破骨细胞骨吸收的微环境，从而导致骨吸收上调，影响骨修复过程。Zhang等人的研究发现，AGEs能够加速ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠的骨吸收并显著降低其OCN的表达，而在联合使用利拉鲁肽后，OCN表达显著上调，甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）表达水平则显著下调。值得注意的是，PTH和降钙素（calcitonin,CT）是维持体内钙稳态的重要激素，分别协调破骨细胞和成骨细胞的作用，在骨合成代谢中扮演重要角色。

Yamada等人的研究表明，GLP-1R敲除小鼠较正常小鼠降钙素水平下调，皮质骨减少，破骨吸收数量及骨吸收活性增加，这表明GLP-1R信号通路在骨吸收过程中起重要作用。作为GLP-1R的激活剂，Li等人的研究发现，利拉鲁肽能够通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，下调活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T-Cells,NFATc1）的表达，进而抑制RAW264.7前破骨细胞的向破骨细胞分化和骨吸收，而敲低GLP-1R则逆转了利拉鲁肽对NF-κB/MAPK-NFATc1信号通路的抑制作用。

OPG是核因子κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL）的诱导受体，通过与RANKL竞争性结合减少破骨细胞的生成，OPG/RANKL的比值是成骨细胞和破骨细胞之间动态平衡的标志之一。有研究表明，利拉鲁肽可以缓解链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导的糖尿病+双侧卵巢切除术（bilateral ovariectomy,OVX）大鼠股骨骨密度降低和骨微结构破坏，上调OPG/RANKL比值，抑制破骨细胞生成，改善STZ+OVX导致的大鼠骨组织退化。利拉鲁肽对骨代谢的双重作用（促进骨形成及抑制骨吸收）可能使其在糖尿病骨缺损的修复治疗中拥有更广阔的应用前景。

3. 利拉鲁肽对血管形成的影响

血管系统对骨组织修复至关重要，可以为局部组织提供营养物质、氧气、生长因子等，并去除代谢废物。然而糖尿病患者往往伴随内皮依赖性血管舒张受损、血管钙化和血管形成缺陷，这会降低局部血流并减少新生血管的形成，导致成骨细胞形成减少，骨重塑活动减少，最终影响骨缺损修复进程。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是血管生成中最重要旁分泌因子之一，能够刺激内皮细胞的迁移和增殖，在骨组织缺损修复过程中发挥关键作用。在一项针对甲氨蝶呤诱导的心脏毒性研究中，利拉鲁肽预处理部分逆转了甲氨蝶呤诱导的心脏损伤和VEGF的下调。Liu等人的体外实验也发现，利拉鲁肽能够通过CNPY2-PERK通路，上调人脐带静脉内皮细胞缺氧/复氧损伤模型中缺氧诱导因子1α(HIF1α）和VEGF的表达，从而促进新生血管的形成。

糖尿病患者的慢性炎症反应常导致血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1）和E-选择素（E-selectin）的表达增加，从而增加了单核细胞对血管内皮细胞的黏附作用，影响内皮功能。既往研究表明，包括利拉鲁肽在内的多种GLP-1RA可以降低内皮细胞VCAM-1和E-Selectin的表达，减少THP-1单核细胞黏附，抑制促炎因子的表达和炎症信号通路，维持内皮细胞稳态发挥抗凋亡作用等，对血管内皮细胞起保护作用。

4. 利拉鲁肽调节免疫系统来促进骨再生

近年来，越来越多的研究表明免疫系统在骨组织的修复和再生中起着十分重要的作用。糖尿病代谢性炎症的存在往往对骨缺损区的修复产生不利影响。巨噬细胞在体内存在两种不同的亚群，即M1巨噬细胞及M2巨噬细胞。研究发现，糖尿病导致的过度炎性往往能够促进巨噬细胞向M1型极化，并且导致M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转变发生障碍。

M1巨噬细胞可以通过释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α），白介素-12(interleukin-12,IL-12）和IL-23等炎性因子介导组织损伤，M2巨噬细胞可以通过分泌抗炎因子（如IL-10，肿瘤坏死因子-β）抑制炎症反应，从而有助于骨缺损的修复和重塑。在糖尿病肾病的治疗过程中，利拉鲁肽在发挥抑制巨噬细胞的炎症信号，促进M2巨噬细胞极化功能的同时，还可以抑制炎症小体的激活并且促进组织修复。

值得注意的是，这种促进组织修复的作用与其血糖控制效果无关。在牙周组织炎症状态下，龈沟液内的IL-1β、IL-21、IL-8等炎症因子水平显著高于对照组。此外研究发现，利拉鲁肽能够显著降低血清TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子水平，减少龈沟内炎症细胞积聚，减少M1型巨噬细胞的数量，这提示利拉鲁肽可以改善牙周炎引起炎症反应从而减少牙槽骨吸收。

5. 利拉鲁肽的骨组织工程应用前景

骨组织工程是近些年来针对骨缺损的新型修复方式，包括种子细胞、支架材料以及生物活性因子。利拉鲁肽的促成骨、促成血管以及免疫调节效果使其成为一种有较好应用潜能的骨组织生物工程生物活性因子，有希望结合多种支架材料及种子细胞，发挥糖尿病骨缺损修复作用。

目前已经有研究对利拉鲁肽的组织工程应用进行探索。2020年，Yu等人的研究采用聚乳酸-羟基乙酸/明胶(PLGA/Gel)静电纺丝纳米支架加载利拉鲁肽成功实现了药物缓释效果。这项研究发现，加载了利拉鲁肽的PLGA/Gel支架能够显著提高糖尿病大鼠皮肤创面的愈合效率，缩短创面闭合时间，增加血管密度，提高胶原蛋白的沉积。除此之外，糖尿病骨缺损修复研究中常见的支架材料也有希望与利拉鲁肽联合进行糖尿病骨组织工程探索，如聚乳酸、水凝胶、聚合丙交酯等。除支架材料外，利拉鲁肽也被证明能够促进脂肪间充质干细胞和BMSCs的成骨分化，并上调BMSCs的迁移能力。

6. 总结

利拉鲁肽作为一类新型GLP-1RA受体激动剂，有望应用于未来糖尿病骨缺损的治疗。但是值得注意的是，临床试验中也报道了利拉鲁肽的副作用，包括轻度至中度胃肠不适、平均静息脉搏率减少(与心律失常相关)和自发性低血糖尽管如此，其优异的控糖、调节骨代谢、促进血管形成和血管保护、调控免疫反应等多种生物学作用，在糖尿病骨缺损的治疗中具有较强的应用价值。因此需要更多地试验和研究探究理想的给药机制，以此来避免大多数已知的副作用。

另外，结合3D打印和骨组织工程，以新型支架材料做载体，加载干细胞并以利拉鲁肽作为生物活性因子调节糖尿病微环境促进成骨，可能是未来利拉鲁肽辅助糖尿病骨缺损治疗的应用方式之一，但这仍需要更多的基础研究和临床实践进行验证。综上所述，利拉鲁肽是一种具有光明应用前景的糖尿病合并骨缺损的治疗药物。

来源：何奕琳,马瑞洪,郜康,等.利拉鲁肽在糖尿病患者骨缺损修复中作用的研究进展[J].口腔颌面修复学杂志,2024,25(03):228-233.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)