作者：龙昌友，曹云太，鲍海华，青海大学附属医院影像中心
PHE是指脑实质内血肿附近脑组织含水量增加，可能是评估高血压脑出血后继发性
PHE生长的复杂机制尚未被完全阐述清楚，但目前大致分为3个阶段：第一阶段发生在脑出血后的最初几个小时内，又称为超急性期，主要由细胞毒性水肿和离子性水肿主导；第二阶段发生在脑出血后2～3 d，又称为急性期，主要由凝血级联反应和炎症免疫反应诱导的血管源性水肿主导；第三阶段发生在脑出血3 d以后，又称为延迟期，主要由
这三个阶段都有明显的形态差异和相应的分子变化，且对不同阶段PHE的相关影响因素的研究结果存在争议。因此，本文从不同层面对PHE的影像学征象及其他相关影响因素进行了综述，使我们能够更加深入地了解PHE，以促进转化性研究及更加精准地选择诊疗方案，进而改善PHE患者的预后。
1.影像学相关特征与PHE
1）血肿与PHE
血肿体积和表面积与PHE：通过影像学检查，可以清楚地观察到血肿的位置、形态及其演变，还可以计算出血肿体积、表面积等，大量研究发现这些均对PHE的发生发展产生了不同程度的影响。众所周知血肿体积与PHE关系密切，Lv等发现初始血肿体积是早期PHE扩张的独立预测因子。类似研究同样发现初始血肿体积与PHE绝对体积显著相关。
Ye等在探索PHE的早期预测因素时发现较大的血肿体积与PHE的严重程度和进展相关。最近有学者根据PHE的演变进程提出了迟发性PHE，但目前尚未有统一的定义标准。Chen等定义了迟发性PHE扩张并发现初始血肿体积较大的患者有较高的风险形成迟发性PHE。Peng等在探讨迟发性PHE的危险因素时发现初始血肿体积是高血压脑出血患者发生迟发性PHE的危险因素。
在探讨血肿表面积与PHE关系的研究中，Sprügel等指出血肿的表面积而不是最初的血肿体积是PHE生长的主要驱动力，因为较小的血肿具有较大的相对表面积，导致每单位血肿表面积的PHE体积较高；验证了不规则血肿和相对较小的血肿(<30 mL)产生更高相对PHE体积的结论，支持了表面驱动假说。然而，值得注意的是不规则和相对较小的血肿具有较高的相对而非绝对PHE体积。
血肿位置与PHE：研究还发现血肿位置也与PHE的发生发展相关。Sprügel等在研究高血压脑出血位置和体积以及血肿表面积对PHE进展的影响时，发现脑叶出血患者更有可能出现早期PHE，且脑叶出血患者的PHE体积峰值早于深部出血，然而调整血肿体积后，深部与脑叶出血之间的PHE体积峰值差异无统计学意义；研究还发现与深部出血相比，脑叶出血与更大的初始PHE体积相关，这可能是因为脑叶出血在相对松散的脑组织中的不规则形状导致每单位血肿表面积的PHE体积较高，而不是与密度不均相关。
Yang等通过对1138例高血压脑出血患者发病6 h内及发病24 h的CT图像进行研究，发现血肿位置是PHE增长的独立预测因素。因此及时掌握血肿的发生位置，对于清楚了解PHE的发生发展有重要意义。
血肿的演变与PHE：血肿的演变分为超急性期、急性期、亚急性期和慢性期，其在不同时期有着不同的病理改变。越来越多的研究发现血肿自身的演变也与PHE有着密切关系，如Haque等通过对猪脑实质内的PHE研究发现血肿的形成和回缩对PHE的产生和进展有重要作用。一项临床研究结果表明基线血肿体积和24 h内的血肿增长是24 h PHE增长的独立预测因素。
Li等在探讨
2）其他出血相关指标与PHE
PHE的检查不仅仅局限于CT平扫，CTA技术也被用于PHE检查，并且还发现一些影像学指标与PHE显著相关。Rodriguez-Luna等发现基线CTA上有斑点征象的患者具有更大的PHE绝对体积。Ye等在探索PHE的早期预测因素研究中发现黑洞征与基线至第3天的PHE绝对体积增加显著相关，并且在调整血肿扩张后，黑洞征仍能独立预测PHE增加。
Li等在探讨CT平扫中的影像标记物与早期PHE生长的相关性研究中发现岛征、混合征、黑洞征与PHE生长相关，并且还发现基线CT扫描后36 h内的随访PHE体积与混合征、岛征相关。Li等定义了一种新的影像学标记物来预测早期PHE扩张，在进行多因素Logistic回归分析后发现3D岛征是早期PHE扩张的独立预测因素(OR=2.803，95%CI：1.189～6.609；P=0.018)。然而这些研究的群体均为平原地区患者，期待未来这些影像指标在高原地区患者中的进一步探索。
3）脑小血管病与PHE
随着影像技术的不断发展特别是MRI技术使人们对脑小血管病的研究得到了进一步深入。Guo等研究发现在伴有脑小血管疾病(脑微出血、白质高信号、腔隙和血管周围间隙扩大)的高血压脑出血患者中PHE进展缓慢；而Cliteur等发现脑小血管疾病与PHE形成之间没有关联。这可能与两项研究的MRI检查时间节点和PHE测量参数不同有关，在未来的研究中有必要进一步利用磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging， SWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging， DTI)等技术探讨脑小血管疾病与PHE之间的联系。
4）脑淋巴引流系统与PHE
脑淋巴引流系统包括淋巴系统和脑膜淋巴管，也可能为中风后液体流入或流出脑实质提供通道，脑水肿是脑实质中过量水分的异常积聚导致脑组织肿胀。因此，研究急性脑卒中后脑淋巴引流系统与水肿的关系至关重要。最近一些研究发现阻断脑淋巴引流系统会加剧急性脑出血动物的脑水肿。
关于脑淋巴引流系统在清除分子废物、维持体内平衡和免疫监测中的作用的其他研究表明脑淋巴引流系统的功能障碍可能会通过促进受伤大脑中的炎症反应而加重脑水肿。然而，关于脑淋巴引流系统与脑水肿的研究基本上仍处于动物研究阶段，因此未来还需更多的研究来了解高血压脑出血患者脑淋巴引流系统的变化及其与PHE之间的关系，以便于更加精准地治疗PHE。
5）脑静脉引流系统与PHE
脑静脉引流系统在维持脑血流和大脑生理功能方面发挥着至关重要的作用，它可分为附着于颈内静脉的浅静脉系统和深静脉系统。相关研究表明大约1/3的高血压脑出血患者在脑出血后6 h左右，5条同侧浅静脉(大脑中浅静脉、Trolard静脉、Labbe静脉、Rosenthal基底静脉、大脑内静脉)或深静脉中至少有1条同侧静脉没有充盈。
相关研究显示伴有颈静脉反流的高血压脑出血患者的PHE相对体积明显高于颈静脉反流阴性患者，进一步表明脑静脉引流系统的损伤促进了PHE的发展。脑静脉流出量也会影响脑出血后脑水肿的形成，相关研究多变量分析结果显示脑静脉流出量是高血压脑出血后晚期PHE(12±3) d的独立预测因素。
Chen等的研究发现在高血压脑出血发作后24 h内，相应脑静脉引流区的低灌注与大的PHE相对体积之间存在很强的相关性。以上关于脑静脉引流系统与PHE的研究均基于影像学角度进行，而从病理生理角度开展的研究较少，因此未来的研究应从病理生理角度进一步去探讨两者之间的关系，以便临床更加准确地对PHE做出相应靶向治疗。
2.实验室指标与PHE
1）常规血液学指标与PHE
高血压脑出血的发生发展过程中红细胞、血小板、中性粒细胞及淋巴细胞均对PHE产生了不同程度的影响，其中以血红蛋白及其降解产物与PHE的关系最为密切。相关研究表明血红蛋白及其降解产物可能在延迟期水肿形成中起重要作用。类似研究也发现了血红蛋白、血红素、亚铁有助于PHE形成。
进一步研究发现红细胞的裂解产物除了在血液循环中吸引和激活白细胞，还可通过激活星形胶质细胞和小胶质细胞来加剧氧化应激和炎症反应，并促进迟发性PHE形成。此外，中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR)也与PHE关系密切，研究发现NLR与PHE明显相关。
探讨PHE与血小板关系的研究中Venkatasubramanian等发现外周较高的血小板计数通过促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)水平和毛细血管通透性的增加，从而加剧PHE。以上研究表明临床在PHE的治疗中应该时刻关注患者
2）
凝血级联反应通过激活凝血酶和纤维蛋白原导致血凝块形成，后者在PHE的形成中发挥作用，特别是急性期。在出血性和
相关研究表明凝血酶浓度与急性高血压脑出血后水肿和神经功能损害的严重程度呈正相关。此外，最近研究发现抑制凝血酶活性可以减轻PHE或急性高血压脑出血后的早期脑损伤，也进一步表明凝血酶是PHE形成的主要原因之一。通过这些研究我们推测凝血酶可能是缓解急性高血压脑出血后PHE的潜在靶点。
3）VEGF和基质金属蛋白酶与PHE
VEGF是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白，能够促进血管内皮细胞生长并增加毛细血管通透性，帮助组织增生。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)是一类锌依赖性内肽酶，由多种组织和细胞产生，在许多生物学过程中发挥作用，如组织重塑和生长、创伤修复、组织防御机制和免疫应答等。相关研究发现VEGF和MMPs与PHE关系密切。
Simani等在对37例高血压脑出血患者的研究中发现VEGF可以加重PHE。MMP-2、MMP-3和MMP-9等主要通过降解紧密连接和血脑屏障基底膜蛋白促进PHE的形成。Simani等的研究发现血清MMP-9水平与脑出血患者的PHE严重程度显著相关，他们还发现血清MMP-9与水肿扩张距离密切相关。相关研究也表明MMP-9水平与PHE体积呈负相关。因此，清楚了解这些实验室指标与PHE的关系有助于临床医生更加清楚地掌握PHE的动态变化，从而实施精准的治疗方案。
4）免疫学指标与PHE
炎症反应在PHE的形成中发挥着重要作用，其诱导的血管源性水肿是急性期PHE形成的主要原因之一。最近研究发现脑出血后炎症介质的流入可导致PHE的增加。Kashiwazaki等在试图确定高血压脑出血后PHE体积和感染并发症之间的相关性研究中发现感染性并发症与24～72 h PHE体积的变化相关，他们还发现血清C反应蛋白与24～72 h PHE体积呈正相关。相关研究发现较高的C反应蛋白水平与PHE体积呈正相关；相反，较高的白介素-8、白介素-10、膜辅蛋白水平与PHE体积呈负相关；而白介素-1受体拮抗剂、白介素-1B、白介素-23、
随着研究的深入，还有一些与炎症相关的血清学指标也逐渐被发现与PHE密切相关，如急性血清水平的白介素-6、可溶性CD163是识别PHE扩大风险的敏感生物标志物。对脑出血小鼠的研究表明，白介素-10可能通过增加出血性小鼠脑内CD36的表达而增强小胶质细胞对红细胞的吞噬作用，并减轻脑水肿。
一项评估急性基底节出血患者血清炎性细胞因子的表达及其与PHE关系的研究表明，白介素-8浓度水平与PHE的严重程度呈正相关；这与Lusk等的研究结果相反，这可能与两项研究测量白介素-8的时间节点不同有关。补体片段如C3a、C5a也可通过炎症反应途径间接影响PHE，Holste等的研究发现凝血酶切割的C3a和C5a片段会增加炎症细胞浸润并加重PHE。随着在免疫学方面研究的深入，我们发现抑制或调节炎症反应是治疗高血压脑出血的一种很有前景的策略。这些研究结果也将鼓励进一步探索免疫调节剂及其相关药物，以促进减轻高血压脑出血后PHE。
3.基线特征
1）年龄和性别与PHE
年龄和性别对PHE的影响目前仍存在一定争议，最近研究发现男性、年龄较大的住院患者更容易发生PHE。Peng等在对迟发性PHE的研究中发现年龄是高血压脑出血患者发生迟发性PHE的显著高危因素，还有研究发现高龄是PHE的独立危险因素。但Chen等的研究没有发现高龄能够独立影响迟发性PHE。然而，Peng等指出年轻患者更容易发生迟发性PHE，这可能是由于与年龄相关的脑萎缩差异所致。
在对性别与PHE的研究中，Wagner等发现幕上高血压脑出血女性患者的PHE体积低于男性，这可能与女性
2）神经状态和血糖与PHE
除性别与年龄外，患者的基线神经状态和血糖水平也与PHE密切相关。相关研究发现美国国立卫生研究院卒中量表评分较高及格拉斯哥昏迷量表评分较低的患者更容易发生PHE，同样最近一些对基线血糖水平与PHE的研究结果表明血糖浓度较高的患者更容易发生PHE。
这可能是由于
3）血压与PHE
相关学者对探讨血压在PHE中的作用也非常感兴趣。一项关于PHE低体温给药的临床试验显示入院时高血压发作次数越多与初始PHE体积越大有关。Lv等的研究发现
4）发病时间与PHE
对高血压脑出血患者发病时间的精准掌握也非常重要，Li等研究发现发病到首次CT扫描的时间、从发病到随访CT扫描的时间是早期PHE扩张的预测因素。其他研究也发现从发病到CT扫描的时间是早期PHE扩张的独立预测因子。因此，在患者入院时能精准掌握患者的发病时间将有助于改善患者预后。
4.总结与展望
高血压脑出血是卒中的一种亚型，预后不良且目前尚无有效治疗方法，而PHE是最主要的脑出血继发性损伤，因此对PHE的影响因素研究尤为重要。本文综述了不同影响因素对PHE产生的影响，随着研究的不断深入，PHE的更多影响因素将逐渐被知晓。但由于不同研究之间选取的时间节点及PHE测量参数等存在很大的差异性，因此很多因素对PHE的影响仍存在一定争议，如年龄、性别、脑小血管病等。
期待未来制定具体的研究时间节点和PHE测量参数，进而开展更多关于PHE影响因素的前瞻性多中心研究，也期待进一步探索脑淋巴引流系统、脑静脉引流系统、脑小血管疾病等影响因素与PHE潜在的病理生理机制。此外，随着影像技术的更替与发展，期待未来更多研究利用MRI新技术及多模态MRI技术来探讨PHE的演变、损伤程度及影响因素，将更加有利于促进PHE的转化性研究及对PHE的个性化治疗，改善PHE患者预后。
来源：龙昌友,曹云太,鲍海华.高血压脑出血后血肿周围水肿相关影响因素的研究进展[J].放射学实践,2024,39(05):704-710.
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