作者：王翠翠，董景云，唐丽玮，王迪，邹秀媛，高岩冰，滨州医学院附属医院超声医学科
卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，早期症状少且无特异性，70%以上的肿瘤被诊断时已经进展至III～IV期。据估计，2024年美国卵巢癌预计新增病例约19 680例，死亡病例约12 740例，5年生存率约为49%。卵巢癌的治疗方式以手术和化疗为主，单纯手术切除后易导致肿瘤细胞转移，因此多配合实施化疗来改善预后。
根据NCCN指南推荐，以铂为基础的化疗是卵巢癌患者一线化疗方案，药物通过转运体介导进入肿瘤细胞，从而引发细胞凋亡，使大多数患者进入临床缓解阶段。然而，约有75%的患者会在化疗后复发，并且化疗过程中，肿瘤细胞可能会产生耐药性，导致化疗效果不佳。因此，化疗疗效的早期评估可以更早地发现肿瘤的耐药性，从而及时更换化疗药物或调整药物剂量，避免病情恶化，还可以帮助医生评估早期化疗的副作用，减少患者的痛苦和不良反应。
CT和MRI是美国国立综合癌症网络指南中公认的卵巢癌的检测手段，可用于术前诊断及治疗后的疗效监测，但两者均有一些公认的局限性。血清学糖类抗原125(CA125）检测也是卵巢癌治疗评估中常用的指标，但CA125的变化较化疗早期肿瘤的变化具有一定的延迟性，因此临床需要一种更敏感的检测方法来评估肿瘤化疗早期的疗效。超声具有无放射性、动态性、实时简便等优势，是妇科疾病诊断中首选的影像学手段。
目前，超声在
1. 彩色多普勒超声
经阴道彩色多普勒超声是卵巢
传统的灰阶超声可以获取到肿瘤化疗前后大小、边界、形态的改变等信息，直观的表达化疗的效果。但在某些肿瘤化疗后的早期评估中，肿瘤在大小与形态上的变化不显著，因此单纯的灰阶超声对化疗疗效评估提供的信息有限。彩色多普勒超声在灰阶超声的基础上补充对肿瘤血流的观察，测量血管的阻力指数（RI），实现对肿瘤的半定量评估。
恶性肿瘤化疗后血流速度明显降低，RI由低等阻力变为中等阻力，研究认为可能与化疗过程中减灭肿瘤细胞使血管密度减低有关。在一项关于乳腺癌患者新辅助化疗的专家共识中，建议每隔两个周期应常规接受一次超声检查，监测肿瘤的大小变化。有研究指出患者卵巢癌化疗后行经阴道彩色多普勒检查，测得RI值及搏动指数均升高，提示患者化疗疗效良好，肿瘤新生血管受到破坏。
但单一指标对治疗效果的评价较为局限，化疗疗效评定最常用的检验指标是CA125，在一项经阴道彩色多普勒超声检查联合CA125的研究报道中，CA125可以获取全身的肿瘤负荷情况，与超声相互结合，对卵巢癌的化疗疗效做出有力评估，敏感度达97.4%，特异度为66.7%。
2. 超声弹性成像
超声弹性成像是通过测量外部压力作用下的变形程度来判断组织硬度，已被证明是一种检测肿瘤的有效手段，在甲状腺、乳腺、肝脏、宫颈和淋巴结的良恶性病变中均有大量应用。弹性成像可分为应变弹性成像和剪切波弹性成像。
超声弹性成像在传统灰阶超声的基础上补充了对肿瘤硬度的评估，除了描述肿瘤的宏观信息，也实现了对肿瘤质地的可视化观察。二维超声扫查完肿瘤的形态后，选取肿瘤的最大切面，进入弹性模式，采用双屏显示实时弹性图和二维图像，感兴趣区域要包括足够的肿块组织，测量得到对应的弹性值。
有研究指出，肿瘤硬度与肿瘤进展和化疗耐药性有关。弹性成像通过量化肿瘤组织的硬度，可以对肿瘤的化疗疗效做出评价。有研究利用剪切波弹性成像通过声像图表现获取定量弹性值，包括参数平均硬度和最大硬度等指标，从而得出弹性成像评估肿瘤硬度对肿瘤化疗疗效有潜在的预测作用。
有研究对参加新辅助化疗的浆液性卵巢癌的患者进行弹性评分，发现化疗后患者的平均弹性评分由2分提高至4分，敏感度为88.2%，特异度为85.7%，准确性为87.5%。弹性成像还可以通过测量肿瘤的剪切波传播速度对卵巢癌进行术前分期，结果显示传播速度值越高，分期越高。
也有研究指出
3. 超微血管成像
超微血管成像是一种新型超声技术，主要包括SMI和UMA两种形式。SMI通过消除运动伪影，抑制杂波来提取细微的血流信号，主要包括彩色SMI(c SMI）和单色SMI(m SMI)；UMA则是采用了包括平面波和发散波在内的非聚焦波成像技术进行采样，可以获得比聚焦波更高的时间分辨率，包括3种成像模式：彩色UMA(c UMA）、能量UMA(p UMA）和剪影UMA(s UMA），其中s UMA具有最高的敏感度。彩色像素百分比是UMA用于评价血流敏感性的定量指标。与SMI不同的是，UMA可以通过获取小血管的脉冲波谱来区分动脉和静脉，这可以进一步被视为对UMA检测到的血管真实性的验证。
在卵巢癌化疗后的评价中，与彩色多普勒超声相比，超微血管成像能够显示出常规血流无法显示的病灶周边和内部血管，提高了对肿瘤微血管显像的敏感性和分辨率，更敏感地检测到肿瘤化疗前后新生血管的变化，对化疗疗效做出评估。SMI已经被用于乳腺良恶性肿瘤的评估、
有研究指出，利用SMI测量乳腺癌新辅助化疗前后的血流峰值速度和RI，观察到两者与肿瘤对新辅助化疗的病理反应独立相关，得出SMI对乳腺癌新辅助化疗疗效的早期评估和预测具有重要的临床价值。UMA技术的出现较晚，目前已有研究指出在测定唾液腺的彩色像素百分比值诊断
4. 超声造影
超声造影是一种定量的动态成像方式，通过注射造影剂，重建立体图像来客观地显示肿瘤的血管和肿瘤内的灌注情况，被应用于鉴别良恶性肿瘤、评估局部晚期乳腺癌的新辅助化疗疗效以及监测肿瘤复发等。最常用的造影剂是Sono Vue，主要成分是微气泡，大小为1～10μm，近似于1个红细胞大小，能产生较好的谐波信号，通过背向散射和非线性效应呈现实时超声成像。
超声造影是一个实时动态增强的过程，可观察到病灶的整个血流灌注过程，空间分辨率高，对于微小肿瘤甚至是亚厘米级的病灶都能敏感的显示出来，检查过程无辐射、安全可靠。卵巢肿瘤的超声造影多采用经肘静脉推注1.5 m L，后以5 m L生理盐水冲管，观察5 min的连续图像，观察过程中并排显示二维和造影的图像，对获取的参数进行时间-强度曲线分析。
血管密度最高的部位位于肿瘤边缘0.5～15 mm，中心部分容易发生缺血性坏死，当彩色多普勒未探及肿瘤内有液化时，超声造影可以检测到肿瘤中心有灌注缺陷，与彩色多普勒超声相比，超声造影在提示肿瘤组织变性和坏死时具有更高的显像价值。
在乳腺癌新辅助化疗的研究中，1个周期化疗结束后，肿瘤大小尚未发生变化，但超声造影达峰时间开始延长，2个周期化疗后，达峰时间明显延长，具有显著统计学意义。发生改变的主要机制尚不清楚，有研究认为可能由于成功的化疗导致细胞毒性肿瘤细胞死亡，使得血管内皮生长因子水平降低，从而导致血流动力学的改变。
卵巢恶性肿瘤的超声造影表现是早增强、高增强、晚廓清，化疗后达峰时间明显延长，峰值强度明显降低，上升斜率明显减小，提示治疗后肿瘤组织的血流灌注量减少，其诊断的敏感度和特异度可达96%和91%。此外，肿瘤血流灌注量的增加可能反映疾病的进展。有研究发现，患者乳腺癌新辅助化疗后表现为不均匀的血流灌注，肿瘤大小没有改变，将这种不均匀的血流灌注视为肿瘤进展，指导临床及时调整对该患者的治疗方案，改善了患者预后。
5. 超声联合AI
AI已经渗透到生活的各个领域，在医学方面也已经有了很好的融合。超声作为一种简便实时、无创经济的检查手段，与AI密切融合，建立超声影像组学预测模型，以大量图像信息数据为基础，将主观的图像分析转变为客观的定量计算，有助于更准确地诊断疾病。
超声影像组学模型的构建是将超声图像导入3D-Slicer勾画感兴趣区域，完成图像分割，然后经Pyradiomics软件获取肿瘤的超声图像信息，利用机器学习算法降维筛选图像特征，另外把独立相关的临床因素构建成临床模型，通过计算曲线下面积及决策曲线分析评估预测模型的价值。常用的机器学习算法有最小绝对收缩和选择算子、支持向量机、随机森林、卷积神经网络、人工神经网络、Logistic回归等。
既往已有各种利用AI的预测能力进行医学诊断和治疗预测的研究。有研究显示，机器学习结合超声图像以及患者的年龄预测附件良恶性肿瘤诊断的准确率为98%。在一份关于AI评估超声图像的报告中提出，通过深度学习神经网络分析了乳腺癌患者的超声图像，得到了最高的阳性预测值是93.29%。
有学者通过使用深度神经网络等机器学习模型，开发了卵巢良恶性肿瘤的诊断模型，该模型的诊断敏感度为96%，特异度为92%，准确率为96%。现有研究已经报道，机器学习在预测卵巢癌患者对铂类化疗的反应方面具有很好的预测性能，在现有的预测模型中，支持向量机具有最好的预测性能。
机器学习对不同疾病的预测价值可能会有所不同，当相同的机器学习模型包含更有效的预测因子时，其预测价值将显著提高。未来可以开展大规模、多中心的AI预测研究，加入更有效的预测因子，预测卵巢癌患者的化疗反应，有助于建立个性化的治疗方案，以促进卵巢癌患者的精确化疗。
6. 总结与展望
综上所述，多模态超声技术以其无放射性、动态性、实时简便等优势，在卵巢癌化疗疗效评估中展现出广阔的应用前景。多模态超声结合多种不同的超声成像方法，如彩色多普勒、超微血管成像、超声弹性成像、超声造影等，可以为临床医师及时提供化疗前后肿瘤大小、形态、硬度、血供等变化情况，并借助AI的辅助分析，从而全面、多维地反映肿瘤的内部结构和功能特征，有助于早期筛查对化疗无反应者，及时调整治疗方案，改善患者的预后。
彩色多普勒超声通过检测肿瘤血管的血流速度和RI值变化，能够反映化疗对肿瘤血管的影响；而弹性成像则通过测量肿瘤的硬度变化，从而间接反映肿瘤细胞的死亡和坏死情况；超微血管成像利用彩色像素百分比对肿瘤定量分析，得到化疗后肿瘤微血管灌注的变化情况；超声造影能够实时反映肿瘤血管通透性的变化，并通过时间-强度曲线分析，从而直接反映化疗药物对肿瘤血管的破坏程度；AI则通过构建超声影像组学模型，并联合独立相关临床特征构建的临床模型，计算出模型的曲线下面积和准确率，最后通过决策曲线分析评价预测模型的临床价值，找到预测化疗反应的最佳工具。
值得注意的是，多模态超声技术不仅限于卵巢癌的化疗评估，在其他恶性肿瘤以及产科、盆底超声、肌肉骨骼超声等领域也具有广泛的应用前景。其中，超声与AI的联合是研究的热潮，由于大多数纳入的研究都是基于回顾性数据，图像质量有限，以及在图像量化的过程中产生的分割错误都会影响模型预测结果，未来仍需要前瞻性的、大数据的研究去训练AI模型。
由于疾病的个性化，找到不同疾病的有效预测因子是提升模型有效性的关键，对卵巢癌预测因子的探索不应止步于肿瘤的临床特征，关于微观层面的肿瘤分子影像特征、蛋白组学特征及基因组学特征，都值得去挖掘与训练，从而全面深入的了解卵巢癌的术前诊断和预后评估。在AI迅速发展的时代，超声和AI的密切融合，有利于推动超声医学的精准化诊疗。
来源：王翠翠,董景云,唐丽玮,等.多模态超声在卵巢癌化疗疗效评估中的研究进展[J].分子影像学杂志,2024,47(05):558-562.
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