作者：闫旭，麦筱莉，徐州医科大学鼓楼临床学院医学影像科
近年来，MRI在PCa的疾病诊断中扮演了越来越重要的角色，是
1. MRI在PCa诊断中的价值
多参数
随着前列腺MRI的普及和成像技术的发展，为使泌尿外科医师、影像医师对前列腺疾病的认识更统一、促进沟通，欧洲泌尿生殖放射学会、美国放射学会和Ad Me Tech基金会提出并多次修订了前列腺成像报告和数据系统(prostate imaging reporting and data system，PI-RADS)，从而对mp MRI进行标准化图像采集、读片和报告，该分类系统规定使用不同的序列[T1加权成像、T2加权成像(T2-weighted imaging，T2WI)、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)以及动态对比增强成像]，这些序列的联合使用提高了MRI识别PCa的能力。
目前，mp MRI也越来越多地应用于PCa的靶向活检，在一项荟萃分析中，将mp MRI靶向和系统活检/前列腺切除术后的组织病理学进行比较，结果显示，mp MRI靶向活检的肿瘤升级率为23%，系统活检的肿瘤升级率为43%；在mp MRI和经直肠超声(transrectal ultrasound，TRUS)引导下活检时，两者cs PCa的检出率相同，但mp MRI检测出的临床不显著肿瘤较少；有研究显示mp MRI-TRUS融合引导下穿刺活检术后无明显疼痛，并发症发生率低，单独进行mp MRI引导的活检时，cs PCa的检出率最高。虽然mp MRI靶向活检在检测cs PCa方面与TRUS引导下活检能力相当，但其应用受到了MR仪器使用、扫描时间以及医师培养等较高成本的限制。
2. MR扩散功能成像
2.1 DWI
DWI利用布朗运动原理即热诱导的自由水扩散运动原理成像，可在活体细胞水平上提供组织的功能信息。DWI的图像对比度是基于微观运动的强度，PCa病灶中，正常腺体结构的间质间隙和腺腔被肿瘤细胞巢和纤维间质所取代，游离水的流动受限，扩散率往往低于正常组织。因此，临床上有意义的肿瘤在DWI上通常表现为高信号。
DWI作为评价外周带(peripheral zone，PZ)的主要序列，以及评价移行带(transition zone，TZ)的次要序列，在PI-RADS中发挥关键作用。然而，由于在正常结构的腺体中可以呈现不同的DWI信号强度，
DWI图像质量的主要影响因素有T2弛豫时间、扩散权重和不同b值。其中b值是衡量扩散梯度强度和持续时间的指标，它决定了DWI在识别扩散率增加区域时的灵敏度。高b值情况下，可以增加病灶的显著性、降低毛细血管灌注的影响，图像仅在高度受限的区域保留信号强度，显示了对cs PCa的高度可视化能力，尤其是对于包膜下病变或位于腺体顶端、底部的病变，从而提高PCa的检出率。因此，为了提高DWI评估的准确性，根据当前mp MRI指南，评估cs PCa时应包含高b值。
需要注意的是，b值较高时DWI的信噪比会随之降低，容易出现磁敏感伪影，影响图像质量，导致PCa误诊或漏诊。有研究显示，在b值高于3200sec/mm2时检测PCa的灵敏度显著降低。因此，目前为止仍没有被广泛接受的高b值。PI-RADS V2.1建议使用(0-100)sec/mm2的低b值[最好是(50-100)sec/mm2]和(800-1000)sec/mm2的中间b值，以及必须的高b值(≥1400sec/mm2)。
2.2 表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)
ADC图是一种表示信号衰减的模型，由两个或两个以上b值的DWI信号计算获取，可用于检出T2WI和DWI不能有效识别的病变。ADC在检测和定位PCa方面显示出更高的准确性。通过后处理获得直观的ADC图，根据感兴趣区(region of interest，ROI)的特征，准确测量ADC值可以量化组织中水分子扩散受限程度，由于ADC值会受到水分子扩散和微循环灌注的影响，与正常前列腺组织相比，病变组织的ADC值明显减低，在可疑肿瘤区域内平均ADC值通常与肿瘤侵袭性呈负相关。相关研究表明PI-RADS V2.1联合ADC值对TZ-PCa的诊断效能优于单独使用PI-RADS V2.1。
然而，由于组织扩散率受生物学因素(患者的年龄和体温)和技术因素(b值、位置和感兴趣区域的大小)影响，迄今为止没有公认的肿瘤ADC界值可以可靠地用于辨别病变内的异常ADC，同时ADC值的测量方法也处于争论中。目前，为了获取ADC值，大多采用肿瘤最大层面勾画法，选取合适的ROI，测量并记录平均ADC值。
但是部分学者认为这种方法不能反映肿瘤组织的整体异质性，提出ADC容积ROI直方图的方式，并证实容积ROI直方图不仅能够反映病灶整体异质性，而且在TZ的PCa和良性前列腺增生的鉴别中有高于传统ROI的诊断效能。同时，随着熵值的认识发展，部分学者开始认识到它在PCa诊断及病理研究中的作用，提出并进一步证实熵值能够表征病灶组织的整体异质性，虽然目前相关性的报道还不多，但它仍是PCa诊断分析的新思路。
除此之外，还有不同的测量方式正在研究中，如最小ADC值(minimum apparent diffusion coefficient，ADCmin)和标准化ADC值[ADC比率(apparent diffusion coefficient ratio，ADCratio)：肿瘤和非肿瘤ADC值的比值]。有研究表明，在鉴别诊断中危及高危PCa时，ADCmin的诊断性能优于平均ADC值。
另一方面，ADCratio相对独立于所使用的b值。由于其固有的性质，ADCratio可能是一种更有用和更具重复性的指标，可以减少PI-RADS的主观性差异，提高可重复性，从而降低前列腺mp MRI假阳性率。正如Wu等人的研究结果所示，虽然ADCmin和ADCratio都与PZ病灶的侵袭性显著相关，但在检测TZ的cs PCa时，只有ADCratio具显著能力。此外，许多学者认为ADCratio是唯一能够区分Gleason 3+4和Gleason 4+3 PCa的指标。
考虑到不同的MRI设备可能产生不同的ADC值，定量的DWI指标并没有被广泛纳入PI-RADS指南中。上述大量研究表明，ADC分析在确定肿瘤侵袭性方面具有很高的能力；尽管ADCratio在不同测量方式中表现出更高的准确性，仍需要更多的研究来明确哪一种ADC值分析更有效。
2.3 弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)
DWI量化了组织中水分子的平均布朗运动，但并不能反映运动方向。水分子扩散的方向和速率受到复杂的微观结构组织比如导管、纤维和细胞的限制。DTI在DWI成像原理的基础上，从三维层面进行水分子微观运动分析，对组织中水分子扩散的速率、方向和范围进行测量。
DTI的常用参数为部分各向异性(fractional anisotropy，FA)，FA反映的是细胞间水分子扩散方向的差异，FA通常取值0～1，值越接近1表明方向差异越大，反之方向越一致。PCa组织中肿瘤细胞增殖，相应的细胞间隙变窄，导致水分子扩散受限，进而沿肿瘤方向扩散的水分子明显增多，PCa的ADC值小于良性组织，FA值高于良性组织。
通过DTI测量的扩散方向性和各向异性可以反映微观组织结构及其破坏程度。研究表明DTI联合T2WI可在不增强的情况下提高PCa的阳性检测率，DTI在检测PCa病变和预测阳性及阴性活检结果方面比DWI和mp MRI表现更好。另外，Gholizadeh等人的研究结果显示，从DTI示踪术中获得的新的参数如纤维束密度在肿瘤组织中较正常组织高，进一步表明DTI有可能为PCa的检测和表征提供新的成像生物标志物。
与此同时，Siracusano等人认为在检测机器人辅助根治性前列腺切除术引起的前列腺周围神经血管纤维变化方面，DTI是一种安全且有效的技术，研究结果还发现，DTI似乎是一种可以帮助预测术后勃起功能恢复的评估工具。
需要注意的是，FA值会受噪声及DWI信号衰减的影响，所以FA诊断PCa的可靠性仍需进一步研究。
2.4 扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)
DKI是DWI、DTI的进一步发展，DWI是基于水分子高斯运动扩散的原理成像，而DKI则基于水分子的非高斯运动原理，反映水分子在受细胞本身屏障限制的实际状态下运动和扩散的情况，对组织微结构变化更加敏感。DKI的常用参数有平均扩散峰度值(mean kurtosis，MK)，反映的是水分子扩散受限程度，可以衡量组织结构的复杂性和异质性；平均扩散系数(mean diffusivity，MD)，反映的是分子扩散水平及扩散阻力，可以衡量扩散率的大小。由于水分子运动受肿瘤细胞限制，PCa中MD值较低，MK值则较高。
与DTI相比，DKI提供了有关PCa组织的补充和附加信息，对PCa检测更敏感，在PCa侵袭性评估方面更具优势性。研究发现，尽管基于DWI和DKI的所有参数都可以有效地区分TZ肿瘤和基质增生，但DKI在TZ肿瘤诊断方面表现出优于其他参数的潜在临床优势，在PCa和良性组织中MK与MD重叠性较小，DKI在PCa诊断中具更高的准确性。同时，MK值与肿瘤分级呈正相关性，在区分低级别和高级别PCa时AUC为0.84，对于低风险和高风险PCa具有很强的鉴别诊断能力。
理论上来说DKI可以更真实地评价病灶内微观结构的复杂程度，能提供更多的肿瘤病理定量评估相关量化信息，诊断价值更高，然而一项对DWI和DKI各参数与PCa相关性的研究分析显示MD和ADC的表现相当，由此可见未来还需要更多的研究来证实DKI的优势所在。
既往研究多采用病灶单一平面DKI参数的平均值，无法体现组织的异质性，而基于体素分布的直方图分析，对病灶容积内的所有体素特征进行分析，能够提供更多反映肿瘤异质性的定量参数，对于评估肿瘤生物学特征表现更全面。
研究表明，DKI模型参数Dapp-10th与Kapp-90th分别代表肿瘤组织的恶性细胞密度、组织异质性和微观结构复杂性最高的部分，联合诊断效能较单个参数诊断效能高，且高于传统的DWI模型参数ADC值。因此可见DKI模型较DWI模型能够更加准确、真实地反映组织的分化程度，但目前需要更多研究证明这一结论。
2.5 体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)
IVIM属于多b值DWI，与上述单指数扩散MR模型不同的是，IVIM运用双指数模型信号拟合成像，将体素内水分子的扩散运动和微循环灌注相分离，从而对相关信息进行无创地区分及量化。常用的参数有扩散系数(diffusion coefficient，D)，反映的是真实的水分子扩散信息，又称真扩散系数；灌注相关扩散系数(diffusion associated diffusion coefficient，D*)，反映的是灌注信息，又称伪扩散系数；灌注分数(perfusion fraction，f)，反映的是组织整体扩散效应中微循环灌注所占的容积百分比。
IVIM的优势是无需注射造影剂即可得到组织的灌注信息，在鉴别诊断肿瘤和非肿瘤组织方面能力较强，同时能够对肿瘤组织的分级分期进行辅助诊断。研究表明不同分期PCa的ADC、D及f存在差异，且与三者均呈负相关。一项Meta分析结果显示，ADC值与D值可进一步区分Gleason低级别和中/高级别PCa，D值可能比ADC值在PCa的鉴别诊断中价值更大。IVIM参数还可有效预测PCa内分泌治疗效果，为患者后续治疗策略的制定提供参考依据。
有研究认为前列腺组织的扩散水平受不同个体生理状态及代谢水平的影响而大不相同；Yao等认为IVIM模型可能会错误的将腺体分泌液体认为是血液的微循环运动，从而使ADC值和D值的测量计算出现误差，结果不能真实地反映纯水分子扩散水平。因此，有研究引入了IVIM系数比值的概念，即癌组织区与对侧非癌区相应系数的比值，通过比值法消除个体间的代谢差异，可以提高结果的准确性及重复性，结果表明ADCratio和D比率(diffusion coefficient ratio，Dratio)对TZ的PCa有较高的诊断价值，甚至可以进一步评估病灶的侵袭性。
虽然D值更接近于组织的真实扩散水平，但是，可能由于比值法降低了不同个体间代谢水平的差异，Dratio值的诊断效能与ADCratio值相当。此外，与D值相比，获得ADC值所需的b值数量少，扫描时间短，可重复性高，从而更有利于临床应用。同时，由于PCa的肿瘤进展性，以及根据不同侵袭性应采用不同的治疗策略，IVIM目前无法替代穿刺活检，只能起到辅助临床诊断的作用。
b值大小及数量的选择会影响IVIM定量参数诊断PCa的准确性，随着以低b值(b<200s/mm2)为主的b值数量的增多，测量数据间的差距随之减小，结果反映的血液微循环灌注效应的精确度也随之升高。当前各研究通常采用不同的b值组合方案，b值的大小和数量并没有统一的标准，IVIM应选取的b值个数以及适宜范围仍需进一步研究探讨，未来研究的重点应聚焦在确定IVIM模型的最优参数以及b值的最优组合上。
2.6 肿瘤细胞的血管、细胞外和限制性扩散(vascular，extracellular and restricted diffusion for cytometry in tumor，VERDICT)MRI
DWI可以检测组织内水的扩散，间接反映细胞密度，但不能反映影响扩散的微观结构类型。VERDICT基于MR扩散模型，利用时间依赖性扩散成像，将MR扩散采集与数学模型结合起来，构建了一个三室模型以捕捉主要组织学特征，即将MR扩散信号分配给三个主要成分：细胞内水、血管内水和细胞外血管外水，每个区室的VERDICT参数与相应的组织学特征相关，可以用于评估微结构特性。VERDICT的常用参数为细胞内体积分数(intracellular volume fraction，FIC)，可以区分Gleason 3+3和Gleason 3+4病变。与相应的ADC图相比，VERDICT图显示出更高程度的异质性，提供重要的附加信息，是传统DWI的补充。
VERDICT技术可以应用于神经内分泌肿瘤的临床前模型，反映肿瘤间的微观结构差异和治疗后细胞体积的减少。研究表明，VERDICT参数可以捕捉正常和PCa组织的微观结构差异，甚至可以区分特定的Gleason评分。Singh等人的研究结果显示，与ADC和PSA密度相比，FIC能够更好地对cs PCa进行分类。因此，认为VERDICT衍生指标可能比ADC提供更高的生物学特异性。
然而，与许多基于模型的技术一样，VERDICT需要一个昂贵的非线性拟合过程来估计模型参数，非线性拟合也容易受到局部极小值的影响，这可能导致融合到次优解，增加了衍生参数映射中的噪声和不确定性；VERDICT的另一不足之处是，该模型是一个复杂的高自由度模型，容易过拟合，目前的研究通常采用固定每个隔室扩散系数的方式来保持模型在低信噪比下的稳定性。
近年来，有学者开发出了超快速拟合算法用以解决模型的高计算成本问题，其中应用较为广泛的是基于凸优化的微结构加速成像(accelerated microstructure imaging via convex optimization，AMICO)框架，该框架通过使用线性化降低成本，可以放松过度的限制约束，例如固定的扩散系数参数。同时，框架中加入了正则化以提高模型拟合稳定性。
AMICO框架的主要局限性在于正则化的设置是经验性的，导致拟合结果在一定程度上依赖于字典值，目前通常使用组织学信息来指导字典值的选择。然而，这需要从更大的数据集中提取更多的样本来验证组织学参数，超出了当前研究的范围。因此未来更大队列的工作将集中在临床参数验证上，进一步验证其作为一种基于非侵入性MRI的肿瘤生物标志物的可行性。
2.7 扩散-弛豫相关谱成像(diffusion-relaxation correlation spectrum imaging，DR-CSI)
传统的MRI方法只能提供体素宏观层面的平均信息，不能反映由于自由水扩散和弛豫性所导致的体素内非均质性，对于潜在的复杂微观结构的信息提供较少，从这个意义上说，传统的MRI方法研究肿瘤组织结构和组成的能力是有限的。
近年来，为弥补这一不足，提出了一种新的DR-CSI方法，通过已知的扩散MR光谱成功识别和量化离体前列腺组织中的多种不同成分(上皮、间质和管腔)。DR-CSI不是假设一个预先确定的成分数量，而是量化T2光谱弛豫和扩散分量，在每个体素中构成整个MRI信号，并通过对体素上的T2扩散谱峰进行积分生成信号分量分数图。
DR-CSI序列首先在小鼠脊髓实验中得到验证，显示了在正常和受伤动物脊髓中区分空间重叠和分离灰白质的潜力。研究发现，DR-CSI的信号分量与前列腺的微观组织分区相关，与整体病理组织的上皮、间质和管腔的面积分量呈正相关，相关系数分别为0.74、0.80和0.67，可以进一步提高PCa的临床诊断。
同时，DR-CSI的信号成分不仅在癌组织和良性组织中存在差异，还与病灶Gleason评分呈现出很强的相关性。另有研究评估了DR-CSI模型检测cs PCa的性能，结果表明虽然DR-CSI模型的性能没有超过PI-RADS，但支持向量机可自动导出DR-CSI模型的结果，该方法为解决PI-RADS在诊断中缺乏可重复性的问题提供了一个潜在的思路。
但目前DR-CSI的应用仅限于体外PCa标本的诊断及侵袭性研究，未进行体内PCa的研究。值得注意的是，DR-CSI在临床应用中还存在一些挑战。首先，光谱结果的解释即将光谱峰与特定的组织成分及微观结构特征联系起来并不简单；其次，光谱峰会相互重叠和合并，尤其是在具有高体素异质性的恶性肿瘤中，这使得难以可靠地测量和绘制不同分区的信号分量。因此，DR-CSI是否能够用于临床PCa的诊断仍需进一步研究。
3. 小结与展望
综上所述，在过去几年中，不同的研究探讨了ADC值与肿瘤表现之间的相关性，与此同时，更多的MR扩散成像技术凭借其显示微观结构变化的能力，在PCa诊断中显示出更多的优势。研究证明，MR扩散成像技术可以更好地评估肿瘤侵袭性，然而，还需要更多的研究来明确哪一种定量扩散分析技术准确性更高，因此，需要进行更多可重复、多中心的临床研究。
来源：闫旭,麦筱莉.基于扩散的MR成像技术在前列腺癌诊断中的应用进展[J].中国CT和MRI杂志,2024,22(04):176-179.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
