作者：钟昱珏，马笑笑，段祺，陆皓璇，吕晋浩，娄昕，中国人民解放军总医院
TERT启动子位于TERT基因的上游区域，TERT启动子区域发生体细胞突变进而导致TERT基因转录活性增强是端粒酶再激活的机制之一。2013年，HORN等首次描述了
脑胶质瘤是一组起源于中枢神经系统细胞的异质性肿瘤，是成人原发性脑恶性肿瘤中的主要类型，约占75%。尽管多种综合治疗并驾齐驱，但由于绝大多数患者对一线治疗方法
2016年世界卫生组织（world health organization,WHO）首次将分子分型纳入中枢神经系统肿瘤分类，分子分型对胶质瘤患者的准确诊断和预后评估愈发重要；2021年WHO第五版中枢神经系统肿瘤分类中进一步强调了分子标志物的关键作用，这一改变对成人脑胶质瘤的分类标准产生了重大变革。
在星形细胞瘤中，端粒维持机制不依赖于TERT启动子突变而是端粒选择性延长，尽管TERT启动子突变并非所有胶质瘤的特异性表现，但其状态仍是评估胶质瘤分类的一个具有重要价值的分子指标，特别是在
根据IDH突变的存在情况，TERT启动子突变状态具有“双刃剑”的意义：在IDH-突变型（IDH mutant, IDH-mut）肿瘤中，TERT启动子突变常见于少突胶质细胞瘤，常预示良好预后；而在IDH-野生型（IDH widetype, IDH-wt）肿瘤中，TERT启动子突变常见于GBM且已被证明与不良总生存期和无进展生存期密切相关。
此外，RAMOS-FRESNEDO等的研究显示，如果携带TERT启动子突变，即使是组织学上级别较低的IDH-wt星形细胞瘤，也可能具有类似于GBM的不良预后。因此，鉴别IDH和TERT启动子的突变状态对脑胶质瘤患者的早期诊断分型、指导治疗决策以及改善预后至关重要。
随着胶质瘤分子靶向治疗研究的开展和其个体化治疗的应用价值越发受到重视，越来越需要可靠、无创预测相关遗传生物标志物的方法以指导治疗。先前关于无创预测脑胶质瘤TERT启动子突变状态的影像学研究主要对基于视觉可直接评估的影像学特征（如肿瘤位置、病变偏侧性、增强强化体积、坏死体积和坏死体积百分比）进行了探索，但并没有显示出较高的准确性，广泛的伦勃朗视觉感受图像特征集也没有提供TERT启动子突变状态相关的形态特征，目前能可靠反映TERT启动子状态的影像标志物尚不明确，仍然需要更准确的定量或半定量影像特征无创预测TERT启动子状态。本文针对脑胶质瘤TERT启动子突变及其近10年与影像学的相关研究进展进行综述。
1. 常规
常规磁共振成像（conventional magnetic resonanceimaging, cMRI）主要包括T1加权成像（T1-weighted image,T1WI）、T2加权成像（T2-weighted image, T2WI）、T2加权液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversionrecovery, T2-FLAIR）和对比增强T1WI（contrast enhancement ntT1WI, CE-T1）。cMRI能够无创诊断胶质瘤，并评估其位置、大小、增强强化程度和对周围组织的侵袭程度。
TANG等探究了143例胶质瘤患者分子分型与cMRI肿瘤解剖位置之间的关系，发现不同的分子分型具有不同的位置分布倾向，携带TERT启动子突变的肿瘤多位于右侧额岛叶和左侧基底节区，通常不侵袭中线，且仅TERT启动子突变的肿瘤具有更深的解剖位置。
SUN等的研究发现携带TERT启动子突变的Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤主要位于额叶，且很少侵袭中线。影像组学是一种新兴技术，包括基于特征和基于深度学习的影像组学两种类型，它使用统计方法从医学图像中挖掘高通量定量特征，进一步基于人工智能建模提取潜在影像学信息作为定量成像生物标志物。
目前胶质瘤的影像组学研究已展现了对脑胶质瘤精确诊断和预测预后、治疗反应的潜力。ARITA等结合199例Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤患者病变的位置信息和cMRI图像建立影像组学模型，发现IDH和TERT启动子共突变的少突胶质细胞瘤更倾向于累及额叶，尤其是内侧额叶皮质区域，是其特异性位置。
JIANG等基于T2WI、CE-T1构建了3种影像组学模型，发现只纳入肿瘤内部的组学特征预测TERT启动子突变状态效能表现最佳，加入瘤周特征并不能改善预测效能，外部验证集中曲线下面积值（area under the curve, AUC）达到了0.827。在一项关于低级别胶质瘤的研究中，LU等基于临床特征（性别、年龄）和由T2WI和T2-FLAIR图像提取、最小绝对收缩算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）方法筛选出的7个相关特征，计算影像组学评分并构建影像组学诺模图，TERT启动子突变状态预测的AUC达到了0.873；在一项纳入145例GBM患者研究中，LI等基于临床特征（性别、KPS评分）和由cMRI上提取、LASSO方法筛选出10个相关特征的影像组学评分构建影像组学诺模图，验证集中预测TERT启动子突变状态的AUC为0.899。
此外，有学者采集多模态MRI（T1WI、T2WI、CE-T1），分别构建了3个单序列模型和一个融合模型，研究结果显示，融合模型显著提高了TERT启动子突变状态的预测准确性。机器学习算法包括但不限于聚类、分类、决策树、贝叶斯方法、神经网络以及深度学习等。这些技术使得解决以往图像分类、检测和分割等复杂问题变得更加高效，从而提高影像诊断的速度和准确性。
在低级别胶质瘤的研究中，HUO等基于T2WI和CE-T1提取特征，通过弹性网络、随机森林等方法筛选出4个特征，结合年龄、肿瘤位置、影像组学评分构建影像组学诺模图，预测IDHwt低级别胶质瘤中TERT启动子突变状态的AUC为0.882。FANG等使用影像组学特征结合线性支持向量机的机器学习方法对1 6 4例W H O Ⅱ级胶质瘤患者TERT启动子的突变状态进行了预测，结果显示该方法可以作为预测胶质瘤TERT 启动子状态的有用工具。
FUKUMA等的研究发现卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）能提供有价值的纹理信息，使预测IDH-mut低级别胶质瘤TERT启动子突变状态的准确度从59%跃升至84%，且效能优于传统影像组学。对于GBM，ZHANG等结合T1WI、CE-T1和T2WI组学特征和深度学习特征构建诺模图，预测TERT启动子突变状态的AUC为0.890。他们使用CNN提取瘤内和瘤周特征良好地区分了TERT启动子突变状态，AUC达到了0.902。
该团队还使用同样的MRI序列针对401例胶质瘤患者基于亚区提取影像组学特征，采用了5种不同的分类器的机器学习算法进行预测，研究发现，亚区放射组学模型的TERT启动子突变状态预测的AUC范围为0.758～0.939，高于整个肿瘤区域的影像组学模型，这表明在脑胶质瘤中，特定的分子亚型更可能与局部影像组学变化相关，而不是整体的影像特征。
影像组学特征结合机器学习算法有望作为预测TERT启动子突变状态的有效方法。然而，未来还需进一步纳入先进MRI模态的多模态成像数据，以优化影像组学的应用和效果。
2. 高级磁共振成像研究
高级磁共振成像（advanced magnetic resonanceimaging, aMRI）包括扩散加权成像（diffusion-weightedimaging, DWI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）、动态磁敏感灌注成像（dynamic susceptibilitycontrast, DSC） 、动态对比增强（ dynamic contrastenhanced,DCE）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等，已广泛应用于胶质瘤的术前评估和随访。相比cMRI，它能提供血管生成、血容量、微坏死、细胞密度等更详细的信息。
2.1 DWI与DTI
DWI序列能够显示不同组织因为水分子弥散速度不同而导致的信号差异，是可以在活体上无创测量水分子弥散运动的功能成像序列。LIU等探索了DWI指标无创预测胶质瘤生物标志物的可行性，结果显示来自肿瘤实体部分的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）值可以无创预测肿瘤分级和IDH状态，但在区分TERT启动子状态方面能力有限（AUC=0.617）。
YAN等使用贝叶斯正则化神经网络构建了CE-T1和ADC影像组学融合模型，但TERT启动子突变状态预测的AUC仅达到了0.669。而LU等构建的CE-T1和ADC联合模型在低级别胶质瘤验证集中TERT启动子突变状态预测的AUC达到了0.878。
HE等的研究比较了临床特征和包含DWI的多MR序列特征的影像组学模型预测胶质瘤生物标志物的表现，研究发现，两者的联合模型在TERT启动子突变状态的预测中表现更好（AUC=0.76），多序列模型效能优于单序列模型，且增加临床特征可以进一步提高预测性能。
WANG等基于CE-T1、FLAIR、ADC图使用了基于树的管道优化工具自动机器学习算法训练多层感知分类器，在测试集中，预测IDH-mut患者TERT启动子突变状态取得了良好结果，AUC为0.971，敏感性和特异度分别为0.833和0.966。另有研究得出结论ADC熵对区分TERT启动子突变状态具有很大价值。
DTI是一种更高级的弥散加权成像形式，它利用水分子的扩散各向异性进行成像，间接反映白质纤维的完整性，可以显示cMRI不可见的白质微观病理变化。DTI通过各向异性分数（fractional anisotropy, FA）描述了组织内水分子扩散的方向性；相对各向异性（relative anisotropy,RA）与FA意义相似，越接近1说明水分子各向异性程度越高；平均扩散率（mean duffusivity, MD）反映组织的总含水量，表达水分子的总弥散活动和分子置换；轴向弥散系数（axial diffusivity,AD）和径向弥散系数（radial diffusivity, RD）分别体现在水分子平行轴位和垂直轴位扩散运动中所受阻碍最小的方向。
HALILIBRAHIMOĞLU等研究了TERT启动子突变胶质瘤与正常脑白质之间DTI参数的相关性，发现TERT启动子突变组的FA差值和RA差值显著升高，表明DTI可能对TERT启动子状态分类有潜在价值。另有研究基于cMRI和动脉自旋标记图像、DWI、高角分辨率扩散成像（相比于DTI提供更详细和精准的神经纤维结构信息）提取组学特征，结合CNN方法对400例GBM患者遗传生物标志物进行评估，研究表明基于影像组学特征TERT启动子突变预测效能优于CNN特征，但两者结合更有助于提高预测效能（AUC>0.85）。
2.2 DSC与DCE
DSC与DCE是两种常用的MRI灌注成像，均需要静脉推注对比剂。DSC成像可以测量血管增殖和肿瘤血管生成的替代指标脑血容量（cerebral blood volume, CBV）；而DCE成像通过测量定量渗透性参数评估血脑屏障，可以间接有效地反映肿瘤和瘤周微环境的状况。BUZ-YALUG等首次探讨了TERT启动子突变状态与胶质瘤灌注的相关性，发现用DSC生成的相对CBV图像的影像组学特征结合一种带有注意力机制的深度学习方法比使用经典机器学习方法具有更高的预测准确性。
AHN等发现TERT启动子突变的低级别胶质瘤标准化CBV更高，他们的研究还评估了DCE-MRI定量参数的预测能力，但没有发现显著的相关性；PARK等同样发现TERT启动子突变的胶质瘤显示出更高的标准化CBV、标准化脑血流量（cerebral blood flow, CBF），且平均血浆体积分数（capillary plasma volume, Vp）是TERT启动子突变状态的独立预测因子，AUC为0.85；ZHANG等发现平均速率常数（rate constant, Ke p ）的直方图分析能区分TERT启动子突变状态（AUC=0.818）。可见，DCE-MRI定量参数有望区分TERT启动子状态。
目前尚没有单一的临床或影像特征可以区分TERT启动子突变状态，aMRI和cMRI结合可能可以进一步提高诊断的准确性。
2.3 结构MRI研究
基于体素的病变症状映射（voxel-based lesion symptom mapping, VLSM）是一种神经影像学分析方法，通常用于研究大
ZHANG等研究了胶质瘤个体水平结构异常的检测方法，结果表明，每个胶质瘤患者都表现出独特的萎缩模式，并且患者之间存在重叠的萎缩区域，主要位于颞叶，包括海马、杏仁核和海马旁区域，以及颞中回和颞下回。此外，萎缩指标与肿瘤大小、IDH突变、1p/19q共缺失、TERT启动子突变等分子指标存在关联。灰质/白质相对萎缩比率在TERT启动子突变型和野生型之间都存在显著差异，这表明MRI定性特征在胶质瘤患者个体水平评估中的巨大潜力，为额叶胶质瘤患者的个体化术前评估和术后预后提供有价值的信息。
2.4 MRS研究
MRS技术能够无创观察活体组织代谢及生化变化。已有文献就使用1H-MRS无创预测TERT启动子突变状态进行了报道，OZTURK-ISIK等使用1H-MRS分析了112例弥漫性胶质瘤的IDH和TERT启动子突变状态，在IDH-wt脑胶质瘤中预测TERT启动子突变状态达到了92.59%的准确率、83.33%的敏感性和95.24%的特异性。YAMASHITA等用1H-MRS和DWI的多指数模型来预测IDH-wt
另一项研究从MRS中提取影像组学特征，对126例高级别胶质瘤患者的TERT启动子突变状态进行预测，发现了与高级别胶质瘤TERT启动子突变状态显著相关的MRS影像学特征，如Lac、Cho/Cr和影像组学评分。此外，还有研究基于MRS探索了TERT表达与GBM代谢间的关系，MINAMI等的研究表明，GBM患者中TERT沉默的MRS主要代谢变化是
VISWANATH等研究了低级别少突胶质细胞瘤中TERT表达与
3. PET影像学研究
正电子发射断层扫描（positron emission eomography,PET）是一种用于观察体内代谢过程的医学成像技术。它通过使用放射性示踪剂来获取体内细胞活动信息，能够检测到体内微小的代谢变化，并提供关于组织和器官功能的详细信息。迄今为止，仅有一项研究探索了TERT启动子突变状态与氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-fluorodeoxyglucose PET, 18F-FDG-PET）特征之间的关系。
IKEDA等首次在低级别星形细胞瘤中研究了TERT启动子突变状态与半定量18F-FDG-PET特征肿瘤SUVmax和对侧正常白质平均值比值之间的关系，但未观察到TERT启动子突变组和野生组之间这一比值有显著差异。原因可能是正常脑组织对葡萄糖的生理性高摄取影响了对胶质瘤的准确评估。
4. 小结与展望
目前，检测TERT启动子突变状态主要依赖于活检或手术过程中提取肿瘤组织来实现，该方法存在有创、价格昂贵、诊断滞后、不能常态化检测等问题。随着影像学技术的快速发展，基于影像特征进行术前无创预测分子生物标志物的方法变得可行，尽管已有不少研究评估了脑胶质瘤患者TERT启动子突变与影像特征之间的关系，但预测TERT启动子突变状态的影像学特征还有待验证。
目前的研究仍面临一些挑战，如验证集样本量较小、不同设备数据采集存在差异、深度学习特征缺乏临床可解释性、未能开发出一个可同时预测多个分子分型状态的模型等。未来，该领域的研究人员应考虑上述局限，结合更多先进成像技术与人工智能释放巨大潜力，进一步提高基于影像的脑胶质瘤患者分子分型预测效能，使其更好地转化为临床应用以指导诊断和治疗。
来源：钟昱珏,马笑笑,段祺,等.脑胶质瘤TERT启动子突变的影像学研究进展[J].四川大学学报(医学版),2024,55(06):1350-1356.
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