编者按
慢性自发性
一 研究背景与目的
（一）CSU发病机制中的关键因素
CSU的发病机制复杂，涉及多种细胞和细胞因子的相互作用。其中，2型炎症细胞因子如白细胞介素（IL）- 4和IL - 13起着重要作用，它们可直接或间接激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，促进免疫细胞迁移，导致皮肤炎症和瘙痒。同时，IL - 4和IL - 13还能刺激B细胞产生免疫球蛋白E（IgE），IgE与肥大细胞表面的FcεR1受体结合，激活肥大细胞脱颗粒，释放组胺等炎症介质，从而引发风团和瘙痒症状。
（二）度普利尤单抗的作用机制
度普利尤单抗是一种全人源化的单克隆抗体，通过靶向IL - 4Rα，可双重阻断IL - 4和IL - 13，从而抑制2型炎症发展。通过抑制IL - 4/IL - 13信号通路，度普利尤单抗有望减少肥大细胞激活、IgE产生以及相关的炎症反应，从而改善CSU的症状。
（三）研究目的
本研究旨在评估度普利尤单抗在不同基线血清总IgE水平的CSU患者中的疗效，以及其对血清IgE水平的影响，进而确定IgE水平是否可作为度普利尤单抗治疗反应的预测指标。
二 研究方法
（一）研究设计
LIBERTY - CSU CUPID Study A是一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在9个国家的CSU患者中进行。研究遵循赫尔辛基宣言、国际协调会议良好临床实践指南以及适用的法规要求，所有患者或其父母/监护人在参与试验前均提供了书面知情同意。
（二）患者纳入标准
患者年龄≥6岁，诊断为CSU超过6个月，在使用H1 - AH的情况下仍连续6周以上出现瘙痒和风团，7天荨麻疹活动评分（UAS7）≥16且7天瘙痒严重程度评分（ISS7）≥8，未接受过
（三）治疗方案
研究参与者按1:1随机接受度普利尤单抗或匹配的安慰剂治疗。成人和体重≥60kg的青少年接受600mg负荷剂量，随后每2周300mg；体重<60kg的青少年和体重≥30kg的儿童接受400mg负荷剂量，随后每2周200mg；体重≥15kg且<30kg的儿童接受600mg负荷剂量，随后每4周300mg。
（四）疗效评估指标
主要疗效指标为血清总IgE水平从基线到第12周和第24周的变化，以及7天瘙痒严重程度评分(ISS7)、7日荨麻疹活动度评分(UAS7)和7日风团严重程度评分（HSS7）从基线到第12周和第24周的变化。安全性评估指标包括治疗期间出现的不良事件（TEAE）的比例、严重TEAE的比例、死亡人数、导致研究停药的TEAE比例以及在任何治疗组中发生率≥5%的TEAE。
（五）统计分析方法
采用意向性治疗分析，对所有随机参与者的数据进行分析。通过拟合协方差分析（ANCOVA）模型，评估治疗效果和血清IgE水平变化之间的关系。同时，计算Pearson相关系数，以评估IgE水平变化与ISS7、UAS7和HSS7结局之间的相关性。
三 研究结果
（一）患者基线特征
在LIBERTY - CSU CUPID Study A中，65例安慰剂治疗患者和66例度普利尤单抗治疗患者的基线血清总IgE数据可用（安慰剂组3例和度普利尤单抗组4例患者基线血清IgE水平缺失）。两组患者的基线人口统计学特征和疾病特征总体上平衡良好，但在基线IgE≥100IU/mL的亚组中，度普利尤单抗治疗患者的基线UAS7评分较高，且基线UAS7评分≥28的患者比例也较高。
（二）度普利尤单抗对血清IgE水平的影响
治疗24周后，度普利尤单抗治疗组患者的血清总IgE水平较基线显著降低，且降低程度明显大于安慰剂组。在第12周和第24周，度普利尤单抗治疗组患者的中位血清总IgE水平降低百分比分别为 - 31.9%和 - 48.2%，而安慰剂组分别为 - 6.3%和 - 6.3%。此外，无论基线IgE水平如何，度普利尤单抗治疗患者在第12周和第24周的IgE降低程度相似。
图1 第 12 周（a）和第 24 周（b）时，接受 度普利尤单抗 和安慰剂治疗的患者血清总 IgE（免疫球蛋白 E）水平从中位基线的变化百分比
（三）度普利尤单抗对CSU症状的改善作用
1.瘙痒严重程度评分（ISS7）：度普利尤单抗治疗组患者在第12周和第24周的ISS7评分较基线显著改善，且改善程度与基线IgE水平无关。在第12周，<100IU/mL亚组的改善值为 - 8.8，≥100IU/mL亚组为 - 8.5（交互作用p = 0.80）；在第24周，<100IU/mL亚组为 - 9.8，≥100IU/mL亚组为 - 11.2（交互作用p = 0.98）。
图2 患者在第12周（图2a）和第24周（图2b）ISS7较基线的LS均值（SE）变化
1."P=0.80"*:在第12周，lgE水平小于100 lU/mL的患者中，安慰剂组与杜利尤单抗组的LS均值变化差异不具有统计学意义(P=0.80)，表示两组间没有显著差异。
2."P=0.98"*:在第24周，lgE水平小于100lU/mL的患者中，安慰剂组与杜利尤单抗组的LS均值变化中差异同样不具有统计学意义(P=0.98)，表示两组间没有显著差异。
2.荨麻疹活动评分（UAS7）：度普利尤单抗治疗组患者在第12周和第24周的UAS7评分较安慰剂组显著改善，且改善程度与基线IgE水平无关。在第12周，<100IU/mL亚组的改善值为 - 17.4，≥100IU/mL亚组为 - 17.1（交互作用p = 0.70）；在第24周，<100IU/mL亚组为 - 19.5，≥100IU/mL亚组为 - 22.6（交互作用p = 0.77）。
图2 患者在第12周（图2c）和第24周（图2d）UAS7较基线的LS均值（SE）变化
1. "P=0.70*": 在第12周，IgE水平小于100 IU/mL的患者中，不同治疗组的LS均值变化差异不具有统计学意义（P=0.70），表示两组间没有显著差异。
2. "P=0.77*": 在第24周，IgE水平大于等于100 IU/mL的患者中，不同治疗组的LS均值变化差异同样不具有统计学意义（P=0.77），表示两组间没有显著差异。
3. 风团严重程度评分（HSS7）：度普利尤单抗治疗组患者在第12周和第24周的HSS7评分较安慰剂组显著改善，且改善程度与基线IgE水平无关。在第12周，<100IU/mL亚组的改善值为 - 8.7，≥100IU/mL亚组为 - 8.5（交互作用p = 0.64）；在第24周，<100IU/mL亚组为 - 9.7，≥100IU/mL亚组为 - 11.3（交互作用p = 0.59）。
图2 患者在第12周（图2e）和第24周（图2f）HSS7较基线的LS均值（SE）变化
1."P=0.64*": 在第12周，IgE水平小于100 IU/mL的患者中，不同治疗组的LS均值变化差异不具有统计学意义（P=0.64），表示两组间没有显著差异。
2."P=0.59*": 在第24周，IgE水平大于等于100 IU/mL的患者中，不同治疗组的LS均值变化差异不具有统计学意义（P=0.59），表示两组间没有显著差异。
（四）IgE水平变化与CSU症状改善的相关性
IgE水平变化与ISS7、UAS7和HSS7结局之间的相关性较弱（r < 0.2），表明度普利尤单抗在CSU中的疗效仅部分由IgE依赖性途径的调节介导。
（五）安全性评估
在所有患者中，度普利尤单抗治疗组和安慰剂组的TEAE发生率分别为54.3%和58.8%。最常见的TEAE（发生率≥5%）包括慢性自发性荨麻疹、血管性水肿、注射部位反应、注射部位红斑、
四 讨论与结论
度普利尤单抗通过抑制IL - 4/IL - 13信号通路，不仅可以减少IgE的产生，还可能直接影响肥大细胞的激活、免疫细胞的迁移和神经元的致敏，从而多途径地改善CSU的病理生理过程。然而，IgE水平变化与CSU症状改善之间的相关性较弱，提示度普利尤单抗在CSU中的疗效可能还涉及其他机制，需要进一步研究。
本研究存在一些局限性。首先，队列规模较小，尤其是纳入的6岁及以上儿童和青少年患者数量有限。其次，研究亚组的定义仅基于基线血清总IgE水平，可能未充分考虑血清IgE水平的内在变化。此外，研究持续时间仅为24周，对于长期治疗效果的评估有限。尽管存在局限性，但本研究结果仍为临床实践提供了重要参考。
本研究表明，度普利尤单抗可显著降低CSU患者的血清总IgE水平，改善CSU的症状，且疗效不受基线IgE水平的影响。这一结果为CSU的治疗提供了新的选择，尤其是对于那些对传统治疗反应不佳或无法耐受的患者。
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