作者：王雨岩，孙铭声，刘路，孙诗琪，胡双元，赵凌，成都中医药大学
持续时间超过3 个月以上的疼痛被定义为慢性疼痛，其特征为自发性疼痛、
当前治疗神经炎症介导慢性疼痛的药物主要包括阿片类药物及非甾体抗炎药，高剂量使用会使病人产生药物依赖性、耐药性，且并不完全有效。因此，发病机制的探讨与完善为神经炎症介导慢性疼痛的诊疗提供了必要的理论参考。慢性疼痛的发生发展机制复杂，且当前尚不完全清楚。既往研究人员对慢性疼痛发病机制的关注点多停留在神经元的兴奋性增强，以神经元可塑性改变介导中枢敏化。而近三十年来，研究者对神经胶质细胞的认识逐渐深刻。
通过慢性疼痛动物模型的机械和热痛敏的细胞机制进行探讨，发现神经胶质细胞表达的受体可以接收邻近神经元分泌的生物活性物质，进而激活神经胶质细胞。同时，神经胶质细胞活化后所释放的炎症介质同样促进了神经炎症的发生，导致神经元可塑性增强，进而导致慢性疼痛的发生及维持。当前神经炎症介导慢性疼痛的发病机制研究以中枢敏化为主，而对围绕外周敏化机制的研究展开不足，如卫星胶质细胞等外周神经系统中的非神经元细胞。
既往已有相关报道对围绕神经胶质细胞和神经元在神经炎症调节慢性疼痛的相互作用方面进行综述，但大多仅针对神经递质、趋化因子、促炎症细胞因子中的某一类介质及其受体，并没有对多种介质进行多角度的归纳总结。因此，本文将从多种细胞分子层面着手，对脊髓和背根神经节中的神经胶质细胞与神经元之间的相互作用及分子受体的调控进行综述，以多角度、全方位探讨神经炎症背景下慢性疼痛的发生与维持，以期为慢性疼痛的治疗提供新的用药思路和方向。
1.神经胶质细胞在慢性疼痛中的作用
哺乳动物的神经胶质细胞与神经元数量比例为1:1，且不同的神经胶质细胞在调节疼痛方面具有不同的功能。中枢神经系统(central nervous system,CNS) 中的星型胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞及周围神经系统(peripheral nervous system, PNS) 中的卫星神经胶质细胞(satellite glial cells, SGC) 统称为神经胶质细胞。
1.1 星型胶质细胞
星型胶质细胞来源于神经外胚层，是CNS 中最丰富的神经胶质细胞，占比20%～40%，在负责慢性疼痛的情绪与记忆的大脑区域发挥重要作用。由于结构上与神经元及突触紧密连接，星型胶质细胞可以直接通过缝隙连接蛋白复合物(connexin, Cx)与神经元相互通信，并在突触传递过程中发挥支持和营养神经元的作用，同时调节胞外的化学环境稳态。
星型胶质细胞-神经元的密切联系允许神经递质激活星型胶质细胞上表达的功能性神经递质受体，如N-甲基-D-天冬氨酸受体 (N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)、代谢型
在生理条件下，细胞突触缝隙内谷氨酸水平维持稳态，这依赖于谷氨酸转运体对突触外过量谷氨酸的再摄取及细胞内
1.2 小胶质细胞
小胶质细胞为特化的巨噬细胞，是唯一来源为中胚层的神经细胞，占CNS 总细胞的5%～10%。在发育过程中，小胶质细胞被认为除了修剪凋亡及多余的神经元外，可促进神经元的增殖及分化，并具有支持、保护及滋养神经元的作用。小胶质细胞同时也是通过识别、隔离及处理抗原作为抵御病原体入侵的第一道防线，是面对中枢神经系统疾病最先反应的非神经元细胞。当检测到神经元及其他胶质细胞存在任何异常潜在刺激时，小胶质细胞被激活并极化成经典活化的小胶质细胞，破坏M1/M2表型的平衡并向M1 倾斜，伴随疼痛症状的出现。
与星型胶质细胞一样，小胶质细胞被认为是炎症介质的主要来源，是神经炎症诱发过程中的主要参与者。然而不同于星型胶质细胞，小胶质细胞对于伤害性刺激的反应速度更快，反应持续时间较短印证了具有分泌炎症介质特点，而不同类型神经胶质细胞对疼痛的作用方式并不完全相同的理论。
1.3 卫星胶质细胞
卫星胶质细胞来源于神经嵴细胞，与星型胶质细胞在发育上相似，为神经元提供结构支持，调节神经元周围环境保持化学平衡，但相比较CNS 星型胶质细胞而言，PNS 卫星胶质细胞参与血脑屏障的作用并不突出。此外，在对神经损伤的反应速度上，SGC 数小时至数天即迅速发生反应，而同侧背角星型胶质细胞往往需要数日至数周后才表现变化。缝隙连接(gap junctions, GJ) 是连接相邻细胞的微小通道，在两个细胞之间形成细胞间通信通道或与细胞外环境形成半通道，执行维持小分子稳态的关键功能。
连接蛋白为GJ 的组成部分，是整合膜蛋白家族的成员，为细胞之间的电和代谢耦合提供了途径。SGC 及星型胶质细胞都可以通过缝隙连接蛋白直接通信，神经损伤后将ATP 及谷氨酸释放到细胞外环境中，通过直接与神经元相互作用来调节突触传递，进一步导致疼痛。当神经元释放ATP、谷氨酸时，它们充当神经胶质细胞的刺激源。反之，神经胶质细胞释放谷氨酸及ATP，也会导致神经元与附近其他的神经胶质细胞进一步激活。
2.神经胶质细胞-神经元参与慢性疼痛的发生与维持
研究提示，外周神经、背根神经节(dorsal root ganglion, DRG) 及脊髓中的促炎症细胞因子、趋化因子、生长因子等炎性介质在慢性疼痛的发生与维持中具有重要作用。神经胶质细胞可通过分泌神经递质、趋化因子、促炎症细胞因子作用于对应受体，导致躯体感觉神经元异常兴奋，同时伴有突触可塑性的增强，从而诱发中枢敏化现象。
2.1 ATP/嘌呤受体
ATP 在细胞内是细胞能量代谢所必需的嘌呤化合物，在细胞外则作为一种广泛分布于神经系统的神经递质，发生炎症时浓度增加，通过激活离子型P2XR 及代谢性P2YR 参与疼痛的产生与调节。P2XR 是阳离子选择性通道，分为七个亚型(P2X1R-P2X7R)，它们主要在造血谱系的细胞上表达，包括巨噬细胞、小胶质细胞及淋巴细胞亚型。
P2XR 的上调与神经元超敏反应关系密切，其中，P2X3R 在DRG 中表达，P2X4R 、P2X7R 在脊髓小胶质细胞中表达，参与慢性疼痛的神经元-神经胶质细胞通讯。研究认为ATP 从交感神经释放作用于DRG 神经元的P2XR 。
P2X3R 在DRG 中选择性地高水平表达，导致神经元的突触可塑性增强，参与疼痛信号的传递及神经元兴奋性的调节。研究印证了降低P2X3R 的表达可以抑制
电针通过抑制大鼠DRG 中的P2X3R 上调来缓解
坐骨神经分支选择性结扎(spared nerve injury, SNI)后，胞外ATP 激活脊髓背角小胶质细胞的P2X7R进而释放IL-1β 作用于神经元，诱导疼痛超敏反应，而鞘内注射P2X7R 拮抗剂A-438079 则阻断了机械性超敏反应的发展。虽然抑制P2X7R 活性通常被认为是减轻疼痛的有效策略，但仍有研究证明，卫星细胞中的P2X7R 活化后释放ATP，反向刺激神经元P2Y1R从而抑制P2X3R 的上调。若直接阻断P2X7R 则会介导P2X3R 上调，增加感觉神经元对疼痛刺激的反应，并不是缓解疼痛的最佳治疗策略。以上研究为P2X3R 与P2X7R 相互作用以介导疼痛的发展提供了支持。
2.2 趋化因子/趋化因子受体
大多数趋化因子激活多个受体，单个受体也可以被不同的趋化因子激活。本文将重点关注参与慢性疼痛的趋化因子及其主要受体。
（1）CXCL13/CXCR5：趋化因子C-X-C 基序配体13 (C-X-C motif chemokine ligand 13, CXCL13)，又称B 细胞趋化因子-1 (B-lymphocyte chemical attractants-1, BCA-1)，最初在B 细胞卵泡的基质细胞中被检测到，通过作用于受体CXCR5 来调节B 细胞迁移及淋巴发育。在脊神经结扎(spinal nerve ligation, SNL) 后，脊髓神经元的CXCL13 表达上调，而CXCR5 在脊髓星型胶质细胞中表达，印证了CXCL13/CXCR5 在脊髓中通过神经元-神经胶质细胞串扰激活星型胶质细胞以促进神经炎症，诱导神经病理性疼痛的发生。此外，鞘内注射CXCL13可以诱发小鼠的热痛觉过敏、机械性痛觉超敏，而CXCR5 KO 小鼠的上述疼痛行为减少。
（2）CXCL1/CXCR2：CXCL1 属于CXC 趋化因子家族成员之一，也被称为生长相关致癌基因(growth regulation oncogene, GRO) 或细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子-1 (cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1, CINC-1)。在外周组织中，CXCL1 表达于巨噬细胞、内皮细胞、中性粒细胞，在炎症早期具有中性粒细胞趋化活性，其释放受到Cx43 控制。CXCR2 是CXCL1 的主要受体，但同时也可识别CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7 及CXCL8。在SNL，CXCL1 主要在脊髓星型胶质细胞中诱导表达，CXCR2 在背角神经元上调。
鞘内注射CXCL1 中和抗体、CXCR2 拮抗剂SB225002 或椎管内注射 CXCL1 shRNA 慢病毒载体可以抑制CXCL1/CXCR2 信号，持续减轻SNL 诱导的痛觉过敏。说明CXCL1/CXCR2 通过脊髓星型胶质细胞-神经元相互作用参与神经病理性疼痛。
（3）CX3CL1/CX3CR1：Fractalkine (chemokineC-X3-C ligand 1, CX3CL1) 是CX3C 亚家族唯一的成员，它的唯一已知受体是CX3CR1，且该趋化因子受体仅结合CX3CL1。外周神经损伤后，激活的脊髓背角小胶质细胞分泌组织蛋白酶S，从而促进背角神经元释放CX3CL1，有利于慢性疼痛的发展与维持。研究发现CX3CR1 mRNA 主要表达在脊髓小胶质细胞及DRG 卫星胶质细胞上。
在坐骨神经炎性病变(sciatic inflammatory neuropathy, SIN) 或CCI 后，Fractalkine 的结构域被裂解从而吸引表达CX3CR1 的小胶质细胞到正在发生病变的部位。此外，鞘内注射CX3CL1 中和抗体可以抑制SNL 后诱导的机械性痛觉过敏及痛觉超敏。坐骨神经结扎(partial sciatic nerve ligation, PSNL) 后，CX3CR1 KO 小鼠的脊髓小胶质细胞活化减少，炎性疼痛及神经病理性疼痛反应减少。
在化疗药物硫酸
（4）CCL2/CCR2：CCL2 也被称为单核细胞趋化蛋白1 (monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)，可以激活CCR2、CCR11，其中CCR2 是其主要受体。除了CCL2，CCR2 也可以由CCL7、CCL8、CCL13激活，但CCR2 结合CCL2 的亲和力最强。在SNL 后，CCL2 在脊髓背角星型胶质细胞中表达，而CCR2 在脊髓神经元中表达持续增加，说明CCL2、CCR2介导脊髓中的星型胶质细胞-神经元相互作用。然而，CCR2 也存在于部分PSNL 后活化的小胶质细胞中，在神经病理性疼痛条件下，CCL2 通过CCR2 参与脊髓中的小胶质细胞激活。
此外，Imai 等利用PSNL 模型研究CCL7，又称单核细胞趋化蛋白3(monocyte chemoattractant protein-3, MCP-3)、CCR2在神经病理性疼痛中的作用，证明脊髓小胶质细胞中的CCR2 被脊髓星型胶质细胞产生的CCL7 作用，诱导脊髓小胶质细胞活化。
（5）CCL21/CXCR3：CCL21 (exodus-2) 又被称为次级淋巴组织趋化因子 (secondary lymphoid-tissuechemokine, SLC)，属于CC 趋化因子家族的一种小细胞因子。CCL21 可以通过趋化因子受体CCR7、CXCR3 发挥作用。在坐骨神经损伤后，小鼠DRG中的CCL21 表达，并立即转运至脊髓背角神经元激活小胶质细胞中的CXCR3，介导神经元-神经胶质细胞的相互作用，出现痛觉过敏，但CCL21 敲除小鼠没有出现神经损伤诱发的疼痛。
此外，鞘内注射CCL21 中和抗体后，CCI 小鼠机械刺激及热刺激的痛觉超敏反应减少。因此，CCL21-CXCR3信号传导在神经性疼痛的发展与维持发挥着重要作用。以阿片类药物为主的镇痛药物反复使用会产生药物依赖性、耐药性，还可以激活神经胶质细胞，诱发神经炎症产生疼痛。
而许多神经病理性疼痛模型研究指出，趋化因子受体拮抗剂能诱发镇痛并增强阿片类药物的镇痛效果，如CCR1 拮抗剂 J113863、CCR2 拮抗剂 RS504393、CCR3 拮抗剂 SB328437、CCR4 拮抗剂 C021、CCR5 拮抗剂 maraviroc/AZD5672/TAK-220、CXCR2 拮抗剂 NVPCXCR220/SB225002、CXCR3 拮抗剂 NBI-74330/AMG487、CXCR4 拮抗剂 AMD3100/AMD3465、XCR1 拮抗剂vMIP-II。
在多靶点趋化因子受体拮抗剂的研究中，RAP-103 能阻断四种趋化因子受体 (CCR2、CCR5、CCR8、CXCR4)，减少小胶质细胞的活化、单核细胞的浸润以及炎症因子的表达从而发挥镇痛作用，同时还可以减少大鼠因阿片类药物衍生的呼吸抑制、躯体依赖等不良反应。
2.3 炎症因子/炎症因子受体
促炎症细胞因子白细胞介素17 (interleukin-17,IL-17)、IL-6 在慢性疼痛发病机制中发挥重要作用。研究证明，神经胶质细胞通过产生促炎症细胞因子作用于神经元-神经胶质细胞的相应受体，从而在慢性疼痛的发生发展中发挥着重要作用。
（1）IL-17/IL-17R：IL-17 是由Th17 细胞或脊髓星型胶质细胞衍生的促炎症细胞因子，但仅在星型胶质细胞中具有免疫反应性。在化疗药物诱导的周围神经病变(cisplatin-induced peripheral neuropathy,CIPN) 中，激活的脊髓星型胶质细胞产生IL-17可以分别与位于脊髓或DRG 中神经元的IL-17R 作用，通过中枢敏化及外周敏化来调节神经病理性疼痛。因此，IL-17/IL-17R 信号传导可以通过CNS、PNS 中的神经元-神经胶质细胞相互作用促进痛觉敏化。研究者证实，该实验中小鼠的DRG 卫星胶质细胞也可能释放IL-17 以增强神经元兴奋性，促进神经病理性疼痛。
（2）IL-6/sIL-6R：IL-6 是一种典型的多效性促炎症细胞因子，与 IL-6R、糖蛋白 130 组成的六聚体复合物通过激活信号机制来执行各种生化功能。在大鼠
来源：王雨岩,孙铭声,刘路,等.从“神经胶质细胞-神经元”互动角度探讨慢性疼痛的发生与维持机制[J].中国疼痛医学杂志,2024,30(07):522-528.
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