前言：

新生血管性年龄相关黄斑变性（AMD）是导致失明的主要原因，需要频繁在玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（抗VEGF），但可能会产生一系列并发症，患者依从性差。AMD复杂的病理微环境中活性氧（ROS）产生过多，半数患者难以从VEGF靶向治疗中受益，且炎症水平升高伴有脉络膜新生血管形成（CNV）。

2024年7月17日，苏州大学陈倩、苏州大学/澳门科技大学刘庄和复旦大学姚静共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Multifunctional Nanotherapeutics with Long-Acting Release against Macular Degeneration by Minimally Invasive Administration”的研究论文，该研究报道了一种多功能纳米疗法，具有优异的抗氧化和抗炎特性，旨在逆转病理状况，同时对脉络膜新生血管形成具有强大的靶向抗血管生成作用，能够通过微创结膜注射提供长期、持续的生物活性递送，达到良好的湿性AMD治疗效果。

具体而言，该纳米药物由FDA批准的聚（乳酸-CO-乙醇酸）（PLGA）封装虾青素（AST）和阿昔替尼（AXI）设计而成，AST是一种具备抗氧化、抗炎和抗凋亡特性的红色色素类胡萝卜素，AXI是一种选择性靶向血管表皮生长因子受体、用于抗血管生成治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂，最终形成PLGA@AST/AXI纳米颗粒。结果表明，PLGA@AST/AXI单剂量结膜下给药能够靶向与湿性AMD相关的各种主要危险因素，确保持续的药物释放，维持良好的眼部生物相容性且不造成明显的机械损伤，在治疗眼后段疾病方面潜力巨大。此外，该纳米治疗策略代表了一种多功能和广谱的纳米平台，为应对其他新生血管疾病的复杂病理情况提供了一种有效的替代方案。    

文献解读：

年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种典型的神经退行性视网膜疾病，导致不可逆的视力丧失，严重影响患者的生活质量。AMD通常分为干性和湿性两种类型，湿性AMD的特征是视网膜下方脉络膜层中的血管和毛细血管过早生成，形成脉络膜新生血管（CNV），进一步导致视力障碍。到目前为止，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（抗VEGF），如雷珠单抗（Lucentis）、贝伐珠单抗（Avastin）和阿柏西普（Eylea），是阻断VEGF活性和抑制致病性血管生成的主要方法。

然而，由于湿性AMD的复杂发病机制，其治疗效果仍然有限，大约50%的湿性AMD患者即使在连续治疗一年后也没有出现好转。越来越多的证据表明，视网膜是耗氧量最高的组织，受到不可控因素（如遗传、年龄、光照或缺氧）的损害，导致活性氧（ROS）过度产生，从而破坏视网膜色素上皮（RPE），导致视网膜中玻璃膜疣、炎症和新生血管的发展。此外，患者需要接受多次侵入性玻璃体内注射，给个人和医疗保健系统带来沉重负担，也会导致眼睛出血、感染、视网膜脱离和眼压升高等并发症的出现。因此，迫切需要开发一种针对湿性AMD多种发病因素的更耐受性和微创的治疗策略。

为了抵消与眼部新生血管形成相关的炎症环境，已经使用一系列糖皮质激素治疗与黄斑变性相关的眼部炎症或水肿。不幸的是，糖皮质激素通常会引发副作用并对眼睛造成严重损害。具体来说，糖皮质激素会引发高眼压，从而增加青光眼和白内障发生的风险。最近，姜黄素、维生素C、维生素E、和某些类胡萝卜素等各种天然抗氧化剂已成为眼科中减轻过量ROS和氮物质（RONS）的首选替代方案。其中，虾青素（AST）是一种红色色素类胡萝卜素，因其独特的结构而具有优异的抗氧化、抗炎、抗增殖和抗凋亡特性，其特点是紫罗酮环两端的极性区域与共轭碳骨架相结合。此外，AST还能有效逆转线粒体中的氧化应激。过量ROS诱导会导致线粒体能量代谢功能障碍，进一步损害线粒体完整性并促进神经退行性疾病的进展。鉴于其独特的生物学特性和出色的生物相容性，AST成为湿性AMD治疗的候选药物。   

图1 PLGA@AST/AXI治疗激光诱导小鼠 脉络膜新生血管形成模型的机制示意图（摘自ACS Nano ）

鉴于每月玻璃体内注射抗VEGF的负面影响，以及其有限的治疗效果和湿性AMD的复杂发病机制，作者期望采用微创给药策略，开发能够同时调节氧化还原平衡、减轻炎症作用，并抑制湿性AMD血管生成的多功能纳米治疗药物。因此，该团队将两种小分子药物AST（具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性的红色色素类胡萝卜素）和阿昔替尼（AXI）（一种靶向VEGF受体和酪氨酸激酶的小抑制剂）共同封装到聚（乳酸-co-乙醇酸）（PLGA）中，PLGA是一种经FDA批准的生物相容性和可生物降解的聚合物，最终得到PLGA@AST/AXI纳米颗粒。PLGA@AST/AXI能够持续释放药物，在较长时间内保持合适的治疗水平。

因此，PLGA@AST/AXI不仅利用了AST和AXI的各自优势，还利用了PLGA的控释能力来实现持续治疗。PLGA@AST/AXI在激光诱导的AMD小鼠模型中实现了良好的协同性能，显著增强了对CNV的治疗效果。PLGA@AST/AXI不仅能有效中和氧化应激，减少炎症因子，从而改善诱导眼部新生血管疾病发病的微环境，该能够阻断VEGF活性，显著抑制眼部新生血管形成。此外，单剂量结膜下玻璃体内给药可以为治疗眼部疾病提供一种侵入性较小的方法。PLGA@AST/AXI可以作为持续药物递送的储备库，在结膜腔内积聚。PLGA@AST/AXI是一种侵入性更小、更有效的治疗策略，能够用于治疗湿性AMD和其他潜在眼部疾病。   

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