作者：张皓程，郦华明，朱君明，张建民，浙江大学医学院附属第二医院神经外科
反应性神经电刺激(RNS)是一种新兴的癫痫闭环调控治疗方法，在癫痫治疗中受到广泛关注。该技术通过实时监测病人的脑电活动，在发作发生的早期阶段及时施加电刺激，从而抑制或中断癫痫发作。
研究显示，RNS不仅能够显著减少癫痫发作的频率，还能改善病人的整体生活质量，降低药物依赖性，成为
1.RNS概述
脑机接口(BCI)是一种通过读取大脑的神经信号来直接控制外部设备或系统的技术。BCI的发展不仅限于控制外部设备，它还可以与神经电刺激技术结合，形成RNS系统。这种系统实时监测大脑活动，当检测到异常信号时，自动施加电刺激以调节大脑活动，为神经疾病的治疗提供了创新的解决方案。
RNS是近年来多学科交叉所催生的一种新技术，也是神经调控技术发展中的一个重要阶段。在控制模式上，RNS属于闭环神经调控。RNS系统通过植入大脑中的电极，持续监测大脑的电活动。系统使用特定算法分析电信号，识别出可能代表即将发生的癫痫发作的异常活动模式。一旦检测到异常活动，系统会通过植入的电极自动发出电刺激，以阻止癫痫发作的发生。
RNS系统还具备自适应学习功能，能够根据病人的个体反应来调整刺激参数，如频率、强度和持续时间，以提高治疗效果。RNS的控制模式通过不断迭代的闭环反馈，有助于个体化治疗，提高疗效并减少癫痫等疾病发作的频率。
RNS调控的特点可概括为两方面，即刺激模式的的“反应性”和“适应性”。“反应性”指的是在一些情况中电刺激需要作用于电生理事件后的特定时间，或作用于某个特定的脑状态；“适应性”指的是对电刺激后不断变化的生理或临床反应进行捕捉，从而指导刺激参数优化。RNS系统的植入式组件包括内置电池、程控装置、无线信号接收装置一体的刺激器和刺激电极。RNS系统的外部组件包括供医生使用的无线程控仪及传感器。
在RNS装置植入前，一般有一段观察期，对病人的病灶、发病模式、临床症状等方面进行观察和记录，再根据记录数据和术后重建影像确定刺激靶点，设定初始的参数，保证安全性和有效性。在装置植入并开启后，则开始长期记录神经电活动，根据干预后的效果来确定更合理的刺激参数，通过“脑”对“机”的反馈，让“机”对“脑”的调控越来越精准。
2.RNS治疗癫痫机制
RNS是FDA批准用于治疗药物难治性癫痫的一种神经调节疗法。RNS采用闭环控制系统，基于对病人的脑电进行长时间的连续监测，在病人脑电表现出癫痫发作特征时激发电刺激，以实现对癫痫的控制，从而最小化电刺激可能带来的副作用。同时，在疾病的治疗策略上也形成闭环，即通过RNS系统中记录到的数据进一步优化电刺激参数。
从治疗效果上来看，RNS可以更为有效地减少癫痫病人的癫痫发作次数及发作时长。癫痫发病主要神经环路包括Papez环路、基底节运动皮层环路和小脑皮层环路等。RNS系统发出的电刺激可以产生局部瞬时效应，能够直接在刺激位点周围造成电压差，从而影响异常电活动产生和向外传播的过程，达到控制癫痫发作的效果。
RNS发出的电刺激可以降低癫痫灶神经元的兴奋性，从而减少癫痫发作的可能性。电刺激产生的电场可以在癫痫灶周围区域诱导出局部电场效应，干扰异常的神经活动，从而短暂稳定该区域的神经元活动。这些瞬时效应对于减轻癫痫病人的症状、减少癫痫发作频率和改善生活质量具有重要作用。
近年来，科学界逐渐将癫痫的发病视为一个脑网络平衡破坏的过程，在神经调控的作用机制方面，认识到除了局部瞬时效应外，长期调控后产生的神经网络重塑作用显得尤为重要。
一方面，RNS系统能够记录和分析病人的癫痫发作模式，并自动调整刺激参数以优化治疗效果。有研究发现，虽然电刺激能够直接抑制癫痫电活动，并且能够短暂改变癫痫电活动的频率，但癫痫病人(11例)的临床结局和这两者均无明显关联。相反，电刺激后癫痫电活动的一些间接改变与临床结局的改善存在关联，包括后续癫痫电活动自发的减弱、发作间期的延长，以及发作时连续性的破坏。
另外，有分子生物学研究在动物模型中验证，长期电刺激神经调控能在转录组层面上调特定基因的表达，包括和突触功能、细胞存活和神经发生相关的基因，从而改善神经元的可塑性和可再生性。
另一方面，RNS由于具有很强的自适应能力，通过促进大脑的神经网络重塑，产生长期的治疗效果。这种重塑过程涉及到神经元之间连接的改变、兴奋性与抑制性神经活动的再平衡，以及大脑功能区域的重新组织，基因表达的改变导致突触可塑性、神经发生和皮层重组，从而为癫痫病人带来更持久的治疗益处。
3.RNS治疗癫痫临床试验进展
近年来基于RNS治疗难治性癫痫的唯一临床可使用产品是美国NeuroPace公司的RNS系统。RNS临床试验共进行了3个阶段：Ⅰ ~Ⅱ期临床试验纳入了65例病人进行为期2年的安全性研究。有191例病人进行了为期2年的多中心随机对照Ⅲ期临床试验(NCT00264810)。
在3个月的双盲试验期间，刺激组和对照组病人癫痫平均发作频率减少了41.5%和9.4%(P=0.008)。在后续开放性标签试验中，所有病人均启动了RNS，随访1年和2年时癫痫发作频率下降的中位数分别为44%和53%。随后，在Ⅲ期临床试验的基础上继续进行了平均7年的长期治疗随访(NCT00572195)，该研究共纳入病人230例。研究结果显示，随着时间的推移，RNS系统治疗持续受益，在第1年、第3年、第6年、第9年随访时，癫痫发作减少的中位百分比分别为44%，60%，66% 和75%。其中，35% 的病人癫痫发作频率降低90%，18.4%的病人无癫痫期持续超过1年。
末次随访后有62%的病人在治疗后无癫痫发作，无癫痫期总和在所有病人中平均3.2年。长期结果表明，RNS的治疗效果会随着时间的推移而逐渐增加，病人的生活质量也得到一定的改善。近年来，也有临床试验探究RNS应用于
随机对照试验已经证实了RNS对有一个或两个发作灶的耐药癫痫的疗效，病人在接受9年治疗后癫痫发作频率平均降低了75%。近来，国内首款基于BCI的反应性神经调控设备EpilcureTM已完成了数十例临床植入，半年临床疗效显著，目前已进入大规模临床试验阶段。
1）RNS在内侧颞叶癫痫(MTLE)中的应用：对于药物难治性MTLE，前颞叶切除术是首选的标准疗法。然而，由于潜在的记忆或语言缺失的风险，双侧起源的MTLE无法通过手术治疗，而切除术后的MTLE病人中，约30%病人在术后仍存在癫痫发作。RNS在切除术和激光消融术等损毁性手术之外提供了另一种选择。由于MTLE常常起源于海马或伴有海马硬化，RNS的深部电极常自顶叶与海马纵轴平行植入，放置于单侧或双侧海马区域，皮层条状电极则根据情况放置在颞皮层处。
此外，近来有学者提出，深部电极也可垂直于海马纵轴自颞叶植入，这种入路可能有助于辨别颞叶癫痫的起源部位，特别是鉴别颞叶癫痫的起源是否局限于内侧颞叶和海马。Geller等报告了111例药物难治性MTLE病人，包括单侧起源(28%)和双侧起源(72%)。这些病人均有较长的癫痫反复发作病史(平均19.8年)，平均每月发作频率为15.1次，55%的病人患有单侧或双侧海马硬化。
对于单侧MTLE，在患侧海马植入1根深部电极并在前颞下区皮层放置1根条状电极，对于双侧MTLE，沿海马纵轴植入2根深部电极。若病人有前颞叶切除病史，则可根据发病情况放置在残存的内侧颞叶，或切除灶的边缘、对侧，或放置在双侧。该研究随访平均时间为6.1年，癫痫发作频率减少中位数为70%，治疗反应率为64.6%，致残性发作平均减少了66.5%。无癫痫发作时间在45%、29%和15%的MTLE病人中分别达到了3个月、6个月和1年。对于海马硬化或非硬化病人，RNS治疗效果无统计学差异。
2020年，Nunna等报道了10例双侧起源的药物难治性MTLE病人。所有植入的深部电极经影像学定位均位于海马旁白质或颞叶深部，未侵及海马。该组病人平均随访时间3.1年，癫痫发作频率减少中位数为44.25%，4例病人的治疗反应率高于50%，其中2例病人起初表现为继发性全面强直阵挛发作，在治疗后完全缓解。
在上述两项研究中，前一项研究根据术前磁共振和术后CT确定深部电极相对于海马的位置，若深部电极上的4个触点至少2个在海马内则判定为电极在海马内。判定后发现31例电极在海马内，31例电极在海马外，两组病人癫痫发作减少率的差异无统计学意义。后一项研究进一步指出了将RNS深部电极植入到海马周围的可行性，作者认为这样不仅可以避开海马体影响记忆，也可减少侵犯颞角或海马血管的风险。
2）RNS在新皮层癫痫中的应用：新皮层是大脑中进化程度最高的部分，负责高级认知功能，如感知、运动控制、语言和复杂思维。新皮层癫痫可能表现为部分性发作或全面性发作，取决于癫痫放电在大脑中的扩散情况，可起源于额叶、顶叶、颞叶、枕叶和岛叶。新皮层癫痫的癫痫灶往往存在局限性差的特点，有时甚至分布在多个脑叶。在RNS治疗中，Papez环路上的关键节点逐渐被认为是深部电极放置的有效位点，包括丘脑前核、中央中核以及枕核等。
(1)丘脑前核：Elder等报告了3例病史较长(9~23年)的癫痫病人。其中1例病人的深部电极穿过侧脑室置于丘脑前核，其他2例病人的深部电极同样位于丘脑前核，但未穿过脑室。皮层条状电极根据个体发病状况放置于发作最明显脑区的皮层表面。3例病人症状缓解的情况各异，随访期为33个月，末次随访时致残性癫痫发作频率较围术期分别下降50%，53.3%，56%，直至末次随访病人未出现情绪、记忆或行为方面的不良反应。
Herlopian等报告了1例具有31年癫痫病史的遗传性全面性癫痫病人，该病人曾接受包括胼胝体前部切除术和迷走神经刺激在内的多种外科治疗方式，其癫痫症状均未得到根本性改善。针对该病人的RNS治疗于双外侧后额叶放置4个皮层条状电极，并在双侧丘脑前核植入4触点的深部电极，开机后的刺激主要针对右脑。随访2年后，病人在服用抗癫痫药物的情况下癫痫发作频率下降90% ~95%，且未观察到认知方面的不良反应。
(2)中央中核：Burdette等报告了7例新皮层起病的癫痫病人，其平均基线发作频率为每月52次。所有病人的深部电极均放置于中央中核内，皮层条状电极则位于皮层表面癫痫灶的部位。该研究平均随访时间为17个月，随访结束时癫痫发作频率减少中位数为73%，其中3例病人的致残性癫痫发作频率在开机时减少了90%以上。
(3)丘脑底核：Burdette等报告了3例顶叶或枕叶起病的新皮层癫痫病人。所有病人的深部电极均置于癫痫灶同侧的丘脑底核内，除了一例病人的一侧枕叶采用了皮层条状电极，其另一侧枕叶和其他2例病人均采用另一个深部电极代替皮层条状电极。随访期为10个月、12.5个月和15个月，末次随访时癫痫发作频率均减少50%以上，其中2例病人减少90%以上。
3）RNS在特发性全面性癫痫(IGE)中的应用：IGE在所有癫痫中占比较高，无法通过手术切除病灶，且有40%病人为药物难治性。基于Papez神经环路的电刺激，特别是以丘脑为靶点的刺激已被证明能够有效控制IGE的发作。
目前报道的RNS治疗IGE的案例均基于丘脑刺激。虽然RNS主要被用于局灶性癫痫，但近年来开始出现将RNS运用在IGE中的尝试，针对药物难治性IGE的NAUTILUS临床试验(NCT05147571)于2022年开始招募病人。Kokkinos等就在2020年报道过1例眼睑阵挛伴失神发作的药物难治性癫痫病人，通过顶叶入路的RNS深部电极刺激触点周围的丘脑中央中核和腹外侧核，治疗后病人日均失神发作从60次降低到10次以下。
2022年，同一团队发布了4例使用RNS治疗的IGE病例，4例IGE病人均有失神发作，其中2例发作时伴有肌
4）问题与展望
基于RNS的闭环自适应神经调控较之前的技术均有更强的反应性和适应性。“反应性”方面，基于RNS的闭环自适应神经调控不光能够探测到疾病的发生，甚至有望实现对异常脑功能状态的逆转，从而达到预防疾病发生的作用。“适应性”方面，基于RNS的闭环自适应神经调控具有更强大的参数优化能力。
美国贝勒医学院SameerSheth团队提出了基于颅内立体定向
当前，神经调控技术已呈现结合智能化脑机交互的闭环自适应神经调控趋势发展，但要实现闭环自适应神经调控，还有一些问题尚未解决：(1)建立大规模、标准癫痫数据库；(2)认识癫痫脑网络机制以及建立基于深度学习的脑网络建模、仿真；(3)实现更加精准的癫痫预警及早期预测；(4)实现自适应的临床调控方案及开发生产相应设备，从而真正建立起有效的闭环自适应神经调控关键技术及临床方案。
随着医学与工程技术的发展，特别是BCI和人工智能技术的飞速突破，“脑机脑”交互的反应性神经调控技术催生了全新的脑科学研究和临床治疗手段。目前，自适应神经调控技术在临床上仍处于初级阶段。针对不同疾病类型开展多靶点、多模式刺激，并进行相应的刺激参数自适应优化设计，方可实现闭环神经调控对病人的个性化精准治疗，是评价该神经调控技术安全性、有效性的落脚点，也是临床转化的关键。
开展多种神经精神疾病的神经调控治疗研究，也为更深入地了解大脑的工作机制打开了一扇窗口，有望使我们通过BCI实现对大脑神经环路功能更深入的理解，催生出新的治疗手段，最终将研究成果惠及广大病人。
来源：张皓程,郦华明,朱君明,等.反应性神经电刺激在癫痫闭环调控治疗中的应用与进展[J].临床外科杂志,2024,32(10):1022-1025.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
