作者：李金泽，李凯，赵国庆，吉林大学中日联谊医院麻醉科

造影剂诱导的急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury， CI-AKI)是指在血管内施用碘化造影剂(contrast medium， CM)进行诊断或治疗性造影干预后发生的医源性急性肾损伤。CI-AKI不仅与心脏手术相关，也会发生在非心脏血管介入后。CI-AKI在医院获得性AKI病例中的发生率为1%～25%，是导致住院患者急性肾小管坏死的第三大常见原因，与短期和长期死亡率升高以及主要不良心脏事件的发生相关。右美托咪定(dexmedetomidine， DEX)具有抑制促炎细胞因子的释放、减轻氧化应激、抑制细胞凋亡等优点，术中持续输注DEX可降低CI-AKI的发生率。

1.CI-AKI概述

CI-AKI定义： 欧洲肾脏最佳临床实践(European renal best practice， ERBP)根据改善全球肾脏病预后组织(kidney disease: improving global outcomes， KDIGO)指南将CI-AKI定义为：(1)在CM暴露后48 h内的血清肌酐(serum creatinine， sCr)较基线增加≥3 mg/L(≥26.4 μmol/L)，(2)在CM暴露后7 d内sCr较基线增加≥50%(≥基线的1.5倍)，(3)在CM暴露后尿量<0.5 ml·kg-1·h-1≥6 h。

目前，sCr浓度仍是诊断CI-AKI的最佳临床标准，但此标准具有一定的局限性。sCr浓度受多种因素(如药物、性别和年龄)的影响，且使用sCr诊断CI-AKI需要24～48 h以上，导致不能及时干预。目前，有助于早期检测CI-AKI的生物标志物可分为两大类：(1)功能性生物标志物，如胱抑素C；(2)结构性生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂质体蛋白、肝型脂肪酸结合蛋白、肾损伤分子-1。以上生物标志物尚未在临床上广泛应用，仍需要进一步的研究来评估和验证每一种标记物的临床意义和临界值。

CI-AKI防治： 大多数CI-AKI的患者表现为非少尿、无症状的一过性肾功能下降，但可能会发展为严重的肾功能损害，有15%的患者需要临时透析。CI-AKI的病因及病理生理是多因素的，如肾脏灌注不足、CM对肾脏上皮管状细胞的直接毒性作用、细胞凋亡、氧化应激和炎症。

一些特异性药物，如N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、氨茶碱、和酚多巴胺对CI-AKI有益，但在大样本随机临床试验中，尚未发现以上药物对CI-AKI具有确定的预防或治疗作用。通过血液透析、血液滤过和冠状窦抽吸从血液中去除CM的尝试虽然也具有一定防治CI-AKI的作用，但会耗费大量时间，精力和资源。因此探索新的预防和治疗策略极为迫切。

DEX是一种高度特异性的α2肾上腺素能受体激动药，通过作用于突触前膜α2受体来调节去甲肾上腺素的释放，具有镇痛、镇静、抗焦虑、心血管稳定、抑制交感神经系统活动、明显减少术后谵妄等优势，因此被广泛用于临床麻醉和ICU镇静。Bao等研究表明，围术期应用DEX对肾、肺、脑、心等器官均具有保护作用。

持续输注DEX可以维持围术期血流动力学稳定、减少手术应激、缩短患者ICU停留时间及增加患者尿量和肌酐清除率，降低AKI发病率和死亡率。Bayram等研究表明，手术期间给予DEX 1 μg·kg-1·h-1静脉滴注10 min以上，之后DEX 0.5 μg·kg-1·h-1静脉滴注1 h， 患者CI-AKI的发生率为10%，明显低于未使用DEX的患者(37%)，且不增加心动过缓和低血压发生的风险。

2.DEX预防CI-AKI的相关机制

血管活性物质的调节： 静脉注射CM，肾内血管初期发生舒张，随后持续收缩，肾外血管则是初期收缩，随后持续扩张，导致肾血管阻力升高，肾血流量减少，肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)降低，肾功能下降。CM会促进引起肾内血管收缩因素(例如腺苷，钙和内皮素)增加，血管舒张因子(例如一氧化氮和前列腺素)减少，髓质外血流持续减少，导致髓质缺血缺氧性损伤。

DEX能够抑制血管收缩剂，特别是血浆内皮素-1、肾素和去甲肾上腺素的增加，扩张肾血管，改善肾血流量，预防肾损伤，同时通过诱导一氧化氮依赖的肾血管舒张改善肾灌注不足。DEX可通过调节血管活性物质来增加肾血流量，减轻肾髓质缺血缺氧性损伤，发挥保护肾功能、预防CI-AKI的作用。

减轻氧化应激和细胞凋亡： CM可引起活性氧(reactive oxygen species， ROS)过量产生，发生脂质过氧化反应，增加氧化应激，并降低抗氧化酶的活性，使氧化和抗氧化失衡，引起细胞蛋白及酶变性、DNA 损伤、细胞凋亡或坏死，造成肾功能损害。常见的抗氧化酶如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽等通过降低肾组织丙二醛浓度发挥抗氧化功能，在清除ROS上起着关键作用。

Kang等研究表明，DEX可通过减低肾组织丙二醛浓度、抑制肾组织炎性小体的激活，减轻肾损伤和细胞凋亡。此外，CM诱导的ROS可通过细胞外信号相关激酶(extracellular signal-related kinases， ERK)、c-Jun氨基端蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase， JNK)，p38-MAPK和ERK5等4个级联激活MAPK信号通路，诱导细胞凋亡及肾脏损伤。

Chen等研究表明，DEX能够通过抑制JNK磷酸化，抑制ROS/JNK途径。DEX预处理可明显下调脂多糖(lipopolysaccharides， LPS)诱导的小鼠细胞p38-MAPK磷酸化，抑制p75NTR/p38-MAPK/JNK信号通路。上述研究提示，DEX可通过限制级联激活及信号通路减少CM引起的氧化应激和细胞凋亡，发挥预防CI-AKI的作用。

核红细胞2相关因子2(the nuclear factor erythroid2-related factor 2， Nrf-2)和血红素加氧酶1(heme oxygenase 1， HO-1)在预防氧化应激诱导的疾病中起着至关重要的作用，是各种疾病中抗氧化防御机制的突出介质，氧化应激增加使Nrf-2转位到细胞核并与基因启动子中的抗氧化反应元件结合，增加各种抗氧化基因的表达，如HO-1、SOD、谷胱甘肽、NAD(P)H醌氧化还原-1，Nrf2/HO-1途径能够减弱ROS介导的病理生理改变，因此上调Nrf2水平具有重要的治疗意义。

Kim等研究表明，CM能够使机体产生适应性细胞保护反应，Nrf2被激活，对抗CM引起的组织损伤、氧化应激和细胞凋亡。Feng等研究表明，DEX预处理能够通过上调Nrf-2水平和促进 HO-1、NAD(P)H醌氧化还原-1表达，减轻机体氧化应激。Billings等研究表明，于造影剂暴露前给予小鼠DEX治疗，小鼠血浆Cr未明显升高，小鼠肾小管坏死、凋亡和近端小管空泡化减少。由此可见，在接受CM的个体中，除机体产生的适应性细胞保护反应外，DEX能够通过进一步上调Nrf-2/HO-1，抑制氧化应激，维持肾脏细胞的线粒体功能和稳态，发挥对肾脏的保护作用。

利尿： CM对肾脏上皮管状细胞有直接的细胞毒性作用，程度呈剂量依赖性，机制可能是造影剂的毒性作用导致细胞膜损伤和氧化应激，引起内皮细胞和肾小管细胞的凋亡，组织灌注不足也可能会加剧该损伤。DEX通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减轻肾灌注不足，增加肾小球滤过率及水钠分泌，支持了高尿流率，尿量增加可降低肾小管腔内CM的浓度，减少CM与肾小管细胞接触的时间，同时利尿作用可能也与增强抗氧化损伤能力相关。因此，DEX可通过促进高尿流率，减少CM与肾小管细胞的接触时间，减轻肾脏负担。

抗炎： 炎症在CI-AKI的起始和发展阶段发挥重要作用，肾脏髓质的高渗环境使CM在肾小管和血管系统中富集，高浓度CM增加了液体粘度，延长了CM与肾小管上皮和血管内皮细胞的接触时间，导致细胞受损和炎症反应激活。白细胞浸润受损的肾脏，并诱导炎性介质，如来自肾小管和血管内皮细胞的细胞因子和趋化因子的产生，严重损害肾功能。

Wang等研究表明，Toll样受体4(toll like receptor 4， TLR4)/髓样分化因子(myeloid differentiation factor88， MYD88)/ 核因子-κB(nuclear factor-kappa B， NF-κB)信号通路可通过促进炎症反应参与造影剂性肾病的发生发展，在给予CM后TLR4表达上调，NF-κB聚集到细胞核并且调节炎性因子的表达。因此，TLR4/NF-κB信号通路在CI-AKI的炎症应答中发挥重要作用，该通路或许是临床预防CI-AKI的潜在靶点。

Jin等研究表明，DEX通过降低TLR4、MYD88、NF-κB mRNA表达量和蛋白含量，抑制TLR4/MYD88/NF-κB/诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)信号通路，使sCr、血尿素氮、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白等炎性因子指标明显改善，对肾脏功能具有保护作用。

此外，DEX可通过抗交感神经作用释放乙酰胆碱(acetylcholine， ACH)，与免疫细胞α7nAChR相结合，通过胆碱能通路调控促炎性因子下调。胆碱能抗炎途径通过限制促炎反应来调节免疫系统，减少肾脏细胞的进一步损伤。由此可见，DEX可通过上述两种抗炎机制来介导机体的炎症应答，发挥预防CI-AKI的作用。

调节细胞自噬： 自噬是维持细胞正常功能和内环境稳态的关键途径。在氧化应激、毒性物质侵犯等病理状态下，真核细胞通过自噬溶酶体介导多种酶及受损细胞器的降解，维持蛋白质合成和降解之间的动态平衡。

自噬被抑制可能会促进器官损伤。Ko等研究表明，抑制小鼠自噬可导致促炎细胞因子浓度升高及肾小管损伤的加重。DEX不仅可以通过抑制核苷酸结合结构域样受体3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3， NLRP3)、白细胞介素-1β和18的激活和表达，减轻线粒体损伤，上调细胞自噬，还能够通过α2肾上腺素受体/AMP依赖的蛋白激酶A(denosine 5'-monophosphate-activated protein kinase， AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)途径增强细胞自噬。

另外，Zhao等研究表明，激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinases， PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B)/AKT/mTOR通路能够抑制LPS诱导的AKI的自噬，DEX预处理可降低PI3K、AKT和mTOR的磷酸化，激活自噬，减轻肾脏损伤。

3.小 结

随着医学成像的进步，血管介入领域迅速发展，CI-AKI所造成的社会负担随之加重。DEX具有明确的肾保护作用，可通过调节血管活性物质、利尿、减轻氧化应激和细胞凋亡、调节自噬、抗炎等机制有效降低CI-AKI发生率，未来可能成为改善CI-AKI预后的重要预防措施之一。对于DEX预防CI-AKI的最佳剂量以及DEX给药的最佳时机仍有待进一步研究，同时也需要探索更多有效的措施和更具体的生物标志物指导CI-AKI的诊断和干预。

来源：李金泽,李凯,赵国庆.右美托咪定预防造影剂诱导急性肾损伤机制的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(05):541-544.

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