膀胱癌是全球第十大常见癌症，2020年新发病例达57.3万例，其中约75%为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。高危NMIBC患者的标准治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术后根据术后复发情况，再采取膀胱内灌注治疗。卡介苗（BCG）膀胱内灌注可有效减少复发并延迟肿瘤进展。但尽管BCG最初的应答率很高，却仍有约一半的患者出现复发。经BCG治疗后复发的高危NMIBC患者存在20%-40%的风险进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。此时，传统的保膀胱疗法或不再适用，而需要采取更为激进的治疗手段，如根治性膀胱切除术。这种手术不仅会对患者的身体造成较大的创伤，还可能引发一系列严重的并发症。而对于BCG治疗无应答/复发的高危NMIBC患者而言，亟待新的治疗方案。

Cretostimogene Grenadenorepvec是一种膀胱内给药的溶瘤病毒疗法，基于一种改造的5型腺病毒（Ad5）骨架，包括一个肿瘤特异性启动子，和一个粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）转基因。帕博利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，能够增强抗肿瘤免疫活性。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上，标题为《Oncolytic adenoviral therapy plus Pembrolizumab in BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: the phase 2 CORE-001 trial》的研究结果显示Cretostimogene联合帕博利珠单抗在BCG治疗无应答的NMIBC患者中疗效显著，医脉通现编译如下，以飨读者。

 研究目的

该研究旨在评估Cretostimogene联合帕博利珠单抗在BCG治疗无应答的NMIBC患者中潜在协同效应。

研究方法

该研究为一项2期研究，在2020年11月至2022年8月期间，招募44例原位癌（CIS）患者，最终纳入35例伴或不伴Ta/T1疾病的BCG治疗无应答的CIS患者（意向治疗人群），平均年龄为72岁（57岁-90岁）（图1、表1）。给予35例患者膀胱内注射Cretostimogene联合全身性帕博利珠单抗治疗。在维持完全缓解（CR）的患者中，诱导Cretostimogene每周给药一次，持续6周，然后在第3、6、9、12和18个月进行每周三次的维持输注。在3个月的评估中，持续性CIS/高级别Ta NMIBC的患者符合再次诱导的条件。帕博利珠单抗给药长达24个月。

主要研究终点：第12个月时，通过膀胱镜检查、尿细胞学检查、横断面成像和强制性膀胱定位活检评估CR。

次要研究终点：评估所有时间点的CR、缓解持续时间、无进展生存期和安全性。

图1 CONSORT患者流程图

表1 患者基线特征

研究结果

主要研究终点

在第12个月时，57.1%（20/35）的患者获得CR（95% CI：40.7%-73.5%）（图2）。

图2 高级别无复发生存期。a）Kaplan-Meier生存曲线；b）Swimmer图：治疗应答情况

次要研究终点 

在第3个月时，82.9%（29/35）的患者获得CR（95% CI：70.4%-95.3%）。在第24个月时，51.4%（18/35）的患者获得CR（95% CI ：34.9%-68.0%）。研究未达到中位缓解持续时间。在该试验中，没有患者进展为MIBC。

未发现与Cretostimogene相关的免疫相关不良事件，未发现重叠或协同毒性的证据。

表2 治疗相关不良事件

研究结论

研究结果显示膀胱内注射Cretostimogene联合全身性帕博利珠单抗显示出持久的疗效。由于其毒性特征与其单药治疗成分相似，这种联合治疗或可改变BCG治疗无应答CIS患者的获益风险比。

参考文献

1.Li R,et al.Oncolytic adenoviral therapy plus pembrolizumab in BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: the phase 2 CORE-001 trial.Nat Med.2024;30(8):2216-2223. 

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