戈沙妥珠单抗(SG，Sacituzumab govitecan)是一种靶向TROP2的新型抗体药物偶联物(ADC)，被批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)。NeoSTAR试验(NCT04230109)旨在评估SG用于TNBC新辅助治疗(NA)的疗效与安全性。结果证实了SG单药的疗效以及以疗效为导向的升阶/降级的可行性。

研究背景

TNBC的临床现状

TNBC即肿瘤细胞表面雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER-2）的表达均为阴性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的15%-20%。TNBC的治疗策略受限于其分子靶点的缺失及其显著的生物学异质性，与其他亚型的乳腺癌相比，治疗选择有限，且通常预后不佳。虽然临床数据显示TNBC对于初始化疗有较好的响应，但随后对治疗的耐药性发展可能导致疾病的复发率显著增加，构成了临床治疗上的重大挑战。因此，临床上迫切需要开发新的治疗方法以改善TNBC患者的长期治疗效果和远期生存率。

NA在乳腺癌中的应用

近年来，NA的应用显著提升了TNBC患者的疗效，其主要优势之一是能够提前介入系统治疗，在临床上已证明具有重大意义。特别是，病理学完全缓解（pCR）作为治疗后的评价指标，在预测TNBC患者的长期预后方面扮演了关键角色。但需要注意的是，对新辅助治疗响应不佳的患者群体，其预后通常较差。针对这一挑战，当前的治疗策略已经开始向逐步加强辅助治疗方向调整，目的是减少这部分患者的复发可能性。新辅助治疗的设置为临床研究提供了一个理想的平台，不仅有助于识别和验证预测性生物标志物，也有利于评估新药物的疗效和探讨替代性的治疗终点。总体而言，新辅助治疗的综合应用和研究为TNBC患者带来了新的希望，为乳腺癌治疗开辟了新的路径。

ADC与SG

ADC技术通过将单克隆抗体与细胞毒性药物通过共价键连接，达到将药物靶向递送至肿瘤细胞的目的。这种策略通过促进药物在体内的肿瘤特异性释放，显著提高了治疗的选择性，同时扩大了潜在的治疗窗口。

作为一种创新的ADC，SG将拓扑异构酶I的强效抑制剂伊立替康的活性代谢物SN-38与针对Trop-2的人源化单克隆抗体结合。Trop-2是一种在多种实体肿瘤细胞表面普遍存在的抗原。SG展现出高药效对比值（7.6:1），以及基于Trop-2的特异性，它还能对邻近的肿瘤细胞产生“旁观者效应”。考虑到TNBC中Trop-2表达的异质性，这一作用机制显得尤为重要。

SG对转移性TNBC的临床有效性已在I/II期临床试验中得到初步验证，该试验的积极结果支撑了美国食品和药物管理局（FDA）加速批准SG用于至少已接受过两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者。随后的III期ASCENT试验进一步证实，与单药化疗相比，SG在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上均有显著改善（OS从6.7个月提升至12.1个月，PFS从1.7个月提升至5.6个月）。

鉴于SG在转移性乳腺癌治疗中的显著成效，研究者对其在局部TNBC治疗中的应用前景表示出浓厚兴趣。为此设计并启动了NeoSTAR试验，旨在评估SG作为局部TNBC患者的新辅助治疗的疗效和安全性。通过这种创新治疗的探索，以期为TNBC患者提供更有效和更安全的治疗选择。

研究方法

纳入NeoSTAR试验的患者接受SG单药治疗。具体治疗方案为，患者在21天的治疗周期内的第1天和第8天通过静脉输注接受SG，初始剂量定为10mg/kg，整个疗程包含四个周期。

治疗过程中，若在第四个周期结束前通过影像学检查或临床评估发现疾病有所进展，患者将面临两种选择：一是终止SG治疗并立即进行手术干预；二是依据研究团队的专业判断，开始额外NA，具体方案可能包括紫杉烷/卡铂方案或剂量密集型的阿霉素/环磷酰胺方案。

在完整的四个治疗周期后，对于乳腺和/或腋下仍有残留肿瘤的患者，提供了两个选项：要么接受铂类药物和紫杉烷联合的额外新辅助治疗，要么根据研究者的专业评估进行手术处理。另一方面，对于经磁共振成像（MRI）和/或超声检查显示完全或近乎完全影像学反应的患者，将直接安排进行最终手术，手术方式可能包括乳腺切除术或乳腺肿瘤切除术，并伴随前哨淋巴结评估或腋窝淋巴结清扫。

完成手术后，根据患者的个体情况和主治医生的专业判断，患者可能会接受额外的辅助治疗。随后至少每六个月进行一次随访。

研究人群

主要纳入年龄≥18岁、既往未经治疗、且通过活检确认为非转移性原发性TNBC患者。肿瘤直径≥1厘米，若患者淋巴结检测呈阳性，则肿瘤大小不设限制；HR状态的测定需依据美国临床肿瘤学会及美国病理学家学会（ASCO/CAP）的指南标准进行；ER的表达水平必须＜10%；东部合作肿瘤组体能状态评分（ECOG PS）0-1分；具备充分的骨髓功能、肝脏和肾脏功能以及正常的血细胞计数，以确保能够安全接受治疗。若患者目前正在进行恶性肿瘤的系统性治疗，或在过去三年内曾接受过任何形式的恶性肿瘤治疗，则不纳入本研究。

研究终点

主要终点为pCR率。

次要终点包括客观缓解率（ORR）、安全性和耐受性（依据不良事件通用术语标准第5版评估）、无事件生存期（EFS）以及接受SG治疗和NA化疗的患者生存质量的评价。对于在SG治疗后需额外接受NA化疗的参与者，将视作有残余疾病存在（未达到pCR）。

探索性终点包括一系列预测性生物标志物的评估，包括基线Ki67指数、肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）和TROP2的表达水平。

生物标志物评估

本研究采用免疫组织化学（IHC）技术对Ki67标记指数进行检测，并使用苏木精-伊红染色法对切片进行处理，以评估肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的存在。依据细胞膜的染色百分比、染色强度以及H分数来定量分析肿瘤细胞。

肿瘤组织中单核免疫细胞相对于肿瘤基质面积的比例，则通过视觉生物定量（VB）法进行量化。TILs的评估结果以十分位数表示，或者以5%或1%的最小刻度报告。根据国际乳腺癌Ki67工作组的标准，通过VB法，研究者计算了400个肿瘤细胞核中Ki67免疫染色阳性细胞核的数量（在四个不同视野中各选取100个细胞核，以反映整个肿瘤的Ki67表达水平），并以百分比形式记录。

此外，TROP-2蛋白的表达水平通过比较膜性染色的肿瘤细胞百分比、染色强度和H分数来确定的。平均值法定义TROP2的阳性或阴性状态。

统计方法

在本研究中，所有置信区间（CI）的计算均采用α水平为0.05，以控制I型错误的风险。EFS的估计采用Kaplan-Meier法；不良事件（AE）的发生率通过记录每位参与者经历的最严重级别事件频率呈现。分类变量则以百分比形式报告，并附有其95%的二项分布置信区间，进一步增强结果的解释性。

样本量的选择基于统计功效分析，本研究选择了50的样本量，能够以超过80%的概率排除至少20%的最低pCR率，被视为在临床上具有有限意义，因此该样本量的设定确保了对更高pCR率的进一步评估具有足够的统计检验能力。

研究结果

基线特征

在2020年7月14日至2021年8月31日期间，本研究共招募50例患者。基线特征见表1。入组患者位年龄为48.5岁，绝大多数为临床II期（I期有13例，II期26例，III期11例；其中78%的病例为节点阴性）。49例（占98%）患者成功完成了SG治疗方案规定的全部四个疗程，唯一的例外是一例患者因为治疗反应微弱，提前终止了治疗。在完成SG治疗之后，29例患者直接转入手术阶段，其余患者则继续接受NA方案的额外治疗(图1)。

表1. 基线特征

图1. 患者处置

病理和放射学结果

总体而言，接受SG单药治疗的患者中，pCR率为30%（15/50例，95%置信区间（CI） 18%-45%）。I期患者pCR率最高，达到50%（12例，95% CI 21%-79%）；II期患者pCR率为27%（26例，95% CI 12%-48%）；而III期患者pCR率为18%（共11例，95% CI 2%-52%）。在携带有致病性BRCA基因突变的患者中，pCR率达66.7%（6例，95% CI 30%-93%）。图2综述了基于基线临床分期和BRCA突变状态的病理学反应情况。

图2. 基于基线临床分期和BRCA突变状态的4个周期SG的病理完全缓解率

SG单药治疗的ORR为64%（32/50，95% CI  77%-98%）。从分期来看，I期患者ORR为54%（7/13例，95% CI 25%-81%）；II期患者ORR为69%（共18/26例，95% CI 48%-86%）；III期患者ORR为64%（7/11例，95% CI 31%-89%）。在未携带BRCA致病突变的患者（共40例）中，SG单药的ORR为67.5%（95% CI 51%-81%），其中27例患者实现了完全缓解（CR）或部分缓解（PR），12例患者疾病稳定（SD），1例患者出现疾病进展（PD）。在携带致病性BRCA突变的患者（共9例）中，SG单药的ORR为55.6%（95% CI 21%-86%），其中5例患者达到了CR/PR，4例患者实现了SD。有1例患者选择不接受基因检测。

生物标志物结果

研究进一步评估了基线Ki-67指数、TROP2表达水平以及肿瘤浸润性淋巴细胞（% TILs）的百分比，以探讨它们与新辅助化疗（SG）后pCR与非pCR之间的相关性（见图3）。在45例患者中，有90%（41例）患者包含了基线Ki-67指数、TROP2表达水平以及% TILs的信息。Ki-67指数的中位数为67%，标准差为21.6（17.3-90.8）。% TILs的中位数为40%，标准差为24.1（1-90%）。

TROP2表达水平均值为82，被认定为TROP2阴性/低表达的患者中，有14例IHC评分≥100，3例<100。相对地，28例被视为TROP2阳性（高表达）的患者，其IHC评分均高于100。在肿瘤浸润性淋巴细胞的分布上，15例患者（33.3%）的% TILs＜30%，而30例（66.7%）的% TILs ≥30%。

图3. 生物标志物状态的病理反应

pCR组的平均Ki67基线水平明显高于残留疾病组，差异为16.2%（71.5% vs. 55.3%，P<0.007），具有显著的统计学意义。TROP2在肿瘤细胞中的表达并未观察到统计学上的显著差异，不论是在细胞比例（P<0.440）还是H评分上（P<0.626）。此外，对pCR与非pCR患者间的TILs进行比较，发现pCR患者的基线TILs水平显著高于非pCR患者（55% vs. 31%，P<0.002），表明TIL水平的升高可能与疾病的较好预后有关。为了更加细致地了解这些生物标志物，研究者进一步根据患者的基线生物标志物状态和BRCA状态进行了分层（图4）。

图4.最佳响应瀑布图

长期结果

中位随访期为18.9个月（95% CI：16.3-21.9），研究对象的两年EFS率达到了95%（95%CI 88%-100%），如图5A所示。对于在接受完整疗程SG治疗后达pCR的15例患者，其两年EFS率为100%。相比之下，在SG治疗后仍有残留疾病的患者，两年EFS率则为92%，如图5B所示。在本研究的50例受试者中，共发生了2起EFS事件，均为因乳腺癌死亡，这两例均在有残留疾病的组中出现。值得注意的是，这两例疾病复发的患者均处于临床III期，且呈现出TROP-2表达水平高于中位数、TILs水平低于中位数的特征。

图5. (A)总体无事件生存期(n[50])。(B)单独使用SG (n[15)和RD (n[35)的pCR至4个周期的无事件生存率

安全性

在SG组中，最常见的AE如表2所示，包括恶心（82%）、疲劳（76%）、脱发（76%）、皮疹（48%）、中性粒细胞减少症（44%）以及贫血（36%）。有98%的患者顺利完成了预定的四个SG治疗周期。有6%的患者由于AE需要调整药物剂量。值得注意的是，没有患者因为PD或AE而中止SG治疗；然而，有1例患者因为研究者基于最低疗效标准的偏好而终止了治疗。生长因子使用的决策由治疗医师进行专业判断。本研究未对患者进行UGT1A1基因分型检测。

表2. SG治疗期间最常见的不良反应

额外的系统治疗

在15例pCR达第四周期的患者中，有2例接受了阿霉素和环磷酰胺的辅助治疗，5例接受了卡铂和紫杉烷的辅助治疗，7例接受了多西紫杉醇和环磷酰胺的辅助治疗，而剩余1例受试者未接受任何额外的辅助系统治疗。在既往接受系统治疗后直接手术但病情未完全缓解的14例患者中，除了1例在放疗期间出现转移性复发（手术时评定为RCB III级疾病）的患者之外，其余13例均接受了辅助化疗：6例接受多西他赛和环磷酰胺，4例接受阿霉素和环磷酰胺，3例接受卡铂和紫杉烷。

此外，在接受4个周期的SG系统治疗后还额外接受NA的21例患者中，有7例实现pCR（如图1所示），这7例患者没有接受辅助化疗。对于在系统治疗和额外NA后仍有疾病残留的14例患者，其中13例接受了辅助化疗：6例患者接受卡培他滨辅助治疗；2例接受帕博利珠单抗和卡培他滨联合治疗；1例接受卡铂、紫杉烷和帕博利珠单抗联合卡培他滨治疗；1例接受阿霉素、环磷酰胺联合帕博利珠单抗治疗；1例接受紫杉烷的辅助治疗；1例接受帕博利珠单抗联合奥拉帕尼的治疗；1例接受紫杉醇和奥拉帕尼联合治疗。

研究结论

NeoSTAR研究是首个评估术前SG单药新辅助在局部未经治TNBC患者中疗效的临床研究，展现出令人鼓舞的结果：SG单药治疗pCR率达到30%，ORR为64%。尤其值得关注的是，在携带BRCA致病变异的I期患者中，观察到更高的pCR率。

治疗的耐受性总体良好，AE与SG已知的安全性保持一致。尽管EFS的数据尚未成熟。但所有在四个SG周期后达到pCR的患者均未出现疾病复发。

对于基线生物标志物，数据显示TROP2的表达水平并不能预测pCR，这与既往的研究结果一致。这种相关性缺乏可能是由于生物标志物分析的方法学因素或统计因素造成的，或者可能确实不存在生物学相关性。

在治疗局部TNBC的过程中，一个核心挑战是如何实现个体化治疗，在提供有效治疗的同时最大程度地减少毒性影响，这需要在未来的研究中进一步验证。

这项研究也存在一些限制。作为单臂研究，SG的疗效并未与标准治疗方案进行直接比较。尽管如此，NeoSTAR试验是评估SG在NA环境下治疗TNBC的重要一步，并为未来探索联合治疗和序贯治疗（包括免疫治疗）奠定了基础。

总体而言，NeoSTAR试验证实了SG单药治疗局部TNBC的有效性，以及基于初始反应的疗效导向的治疗升级/降级的可行性。持续探索新的治疗策略对于改善TNBC患者的预后至关重要。目前，正在探索SG联合免疫新辅助治疗在在局部TNBC（队列A2）、HR+乳腺癌（队列B）和HER2-炎性乳腺癌（队列C）中的潜力。

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