作者：吴雪，徐璐，王焱超，四川大学华西医院神经外科
周围神经系统(peripheral nerve system， PNS)损伤是一种常见疾病，在世界范围内发病率较高，约为0.38/10万人年。周围神经系统损伤常会导致神经功能障碍，表现为相应神经支配区域的运动和感觉功能丧失，降低患者生活质量，甚至会导致患者的长期残疾，给患者和社会带来了沉重的疾病负担。
周围神经损伤的临床治疗目前首选方法为无张力神经外膜缝合术，该方法能够通过显微外科缝合神经断端进行周围神经的一期修复。然而，当遇到长节段(>10 mm)的神经损伤时，无张力显微缝合通常难以实施，则需要寻求神经替代物进行神经移植手术以修复受损的周围神经。目前，使用自体神经进行移植是长节段周围神经损伤的金标准，该方法通常选取自身长节段神经(如桡神经)缝合与受损神经进行端-端无张力吻合，修复受损的神经。
但是，在临床实践中，自体神经移植经常遇到如供体神经不足、供体部位病变率高、供体神经和受体部位不匹配等问题，这导致自体神经移植术的开展存在一定的困难。作为自体神经的替代，同种异体神经供体虽然来源较之自体神经更为广泛，但是异体神经存在潜在的免疫排斥反应。此外，异体神经的伦理及保存问题也是其应用的阻碍。
由此可见，自体神经和同种异体神经移植方案都存在一定应用限制。因此，开发新的促进周围神经修复的方案成为了再生医学的重要目标。组织工程是指以细胞生物学和材料科学相结合，进行体外或体内构建组织或器官的学科。
近年来，随着材料科学与医学的加速融合和快速发展，一系列基于组织工程方法的周围神经修复材料(peripheral nerve repair materials， PNRMs)被运用于周围神经修复的研究中。许多研究显示，PNRMs在植入周围神经损伤的动物体内后显示出促进周围神经纤维再生及促进神经髓鞘化的能力。
目前理论认为PNRMs在植入动物体内后能够促进周围神经修复的机理包括，PNRMs能够提供物理支撑、调节微环境生物化学信号并能够提供电生理刺激，最终促进损伤神经的轴突生长、髓鞘化并最终形成神经功能性的恢复。
近年来，PNRMs不断地在促进周围神经修复领域取得进展，通过精确调控材料的设计，以最大限度地提高周围神经再生的质量和速度为其最终的临床应用提供思路及基础。本文将对PNRMs的最新设计进展及其修复周围神经的机理进行综述，为相关领域的研究人员提供思路及理论依据。
1. 材料对周围神经修复的影响与作用机制
1.1 周围神经修复材料概述
目前长节段周围神经损伤(peripheral nerve injury， PNI)的治疗方法主要是手术神经移植，神经移植包括自体神经移植、同种异体神经移植及用PNRMs进行周围神经修复。采用患者自身神经桥接损伤区域的神经断端进行自体神经移植术目前是公认治疗PNI最可靠的临床治疗方法，也是PNI损伤修复的金标准。自体神经移植术的优点包括免疫相容性好、无需担心排斥反应以及自体移植物具有较好的血运重建能力，能有效地促进长节段神经修复。
但是，自体神经移植术的不足也十分明显，可供移植的供体神经常十分有限，移植神经的尺寸常不能够精准匹配神经缺损。同时，在复杂外伤中供体部位的神经也常存在缺失或功能障碍等，导致自体神经移植常难以开展。因此，同种异体神经移植常作为自体神经移植的替代方案，同种异体神经移植无供体部位损伤风险，其来源多为捐献者神经，能提供较为充足的材料。
然而，类似于其他器官移植面临的风险，同种异体神经移植也存在免疫排斥、伦理及来源等问题，这限制了同种异体神经移植的广泛开展。目前已有研究指出，将宿主施万细胞(schwann cells， SCs)添加到同种异体神经移植物中可以预防免疫抑制，但该方法的体内可行性及应用方案仍需要进一步探索。
鉴于PNI的治疗现状，研究人员一直在探索克服生物来源神经移植物局限性的新替代方法及获得途径。随着组织工程及生物材料的蓬勃发展，近年来各种材料制成的PNRMs为PNI的治疗提供了新的选择及方案。PNRMs旨在充当神经移植物，通过物理支撑、调节再生微环境、提供神经再生的生物信号、提供电刺激等机理促进损伤的周围神经的再生。
作为自体移植A的替代品，人工神经移植B的工程已经被构建。这种移植物由天然或合成的神经引导物组成，可以通过添加可移植细胞、神经营养因素或其他药物辅助、细胞外基质(extracellular matrix， ECM)和蛋白质、导电材料来增强轴突再生。最终，恢复周围神经的结构和功能。综上可见，PNRMs作为一种人工合成的修复周围神经损伤的移植物，具有易于获得，质量可控，设计灵活度高等优点，其特点及应用值得深入探讨。
1.2 周围神经修复材料分类
最早用于合成PNRMs的材料多为有机硅等惰性不可降解材料，如医用级硅胶和聚甲基丙烯酸甲酯。通常这类材料具有较为稳定且容易成型等优点，同时其具备良好的生物相容性，在实验研究中这些材料显示出促进神经再生的效果。然而，不可降解材料制备的PNRMs通常需要二次手术取出移植物，会造成神经的二次损伤。此外，不可降解的PNRMs会与局部组织摩擦，增加局部粘连的可能性。因此，不可降解材料制备的PNRMs目前已较少研究。
可降解材料所制备PNRMs是目前周围神经修复材料的主要材料来源。通常可降解材料制备的PNRMs的原材料可以分为天然材料和合成材料两大类。天然材料主要包括脱细胞基质、天然蛋白质和多糖。ECM多由生物组织制备，其具有独特的三维结构，同时脱细胞技术去除了ECM的免疫原性，使其可以在体内安全使用，脱细胞基质可为周围细胞提供物理和机械支撑。此外，ECM可提供生化信号以影响细胞行为并参与组织再生和重塑。
在一项相关研究中，研究者采用了胎儿猪膀胱的ECM包膜作为修复材料，对大鼠的三叉神经眶下神经横断伤进行了修复治疗；术后28 d的观察结果显示，该治疗方法显著促进了内外神经组织的愈合过程，并且显著上调了生长相关蛋白-43(growth associated protein， GAP-43)以及新生血管的表达水平。
壳聚糖、胶原蛋白作为天然蛋白质和多糖的代表，都在制备PNRMs中得到了广泛的研究，二者能有效促进SCs的繁殖分化，进而促进髓鞘形成及周围神经的轴突再生。Rao等研究团队通过利用壳聚糖与ECM相似的生物学特性，开创性地将具有细胞因子活性的模拟肽固定于壳聚糖导管表面，构建了一个模拟体内神经再生过程的微环境。
这一创新策略在大鼠体内实验中取得了显著成效，有效促进了长达15 mm坐骨神经缺损的修复与再生。天然材料来源的PNRMs具有较好的周围神经修复效果，但是也因为来源天然，纯化工艺难以标准化，无法去除其免疫原性，存在着引发免疫排斥的可能性。同时，天然材料PNRMs批次间的稳定性由于其天然来源存在潜在的不稳定性。此外，天然材料PNRMs具有体内机械性能及稳定性较差的特点，在设计PNRMs时通常需要进一步的加工。
合成材料制备的PNRMs多由高分子材料构成，其中最常见的原料包括聚乙醇酸(polyglycolic acido， PAG)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid， PLGA)、聚己内酯(polycaprolactone ，PCL)、聚氨酯(polyurethane ，PU)等。与天然材料制备的PNRMs相比，合成材料制备的PNRMs具有更好的可控性、更佳的机械性能以及良好的批次间稳定性，且合成材料制备的PNRMs可以进行多种形式的加工，形成具有特定形态或内部结构的PNRMs，使其更适合周围神经生长。
Mao等通过静电纺丝技术，成功制备了一种由ECM与PLA-PCL(聚乳酸-聚己内酯)构成的双层神经修复导管。与仅采用静电纺丝法制备的单层ECM导管(ENC)相比，这种双层结构的设计显著提升了导管的力学性能。进一步的体内功能评估结果显示，融入了PLA-PCL的双层神经修复导管在促进神经再生方面展现出了比ENC更为优越的效果。但是，合成材料制备的PNRMs生物相容性较之天然材料制备的PNRMs稍差，且合成材料制备的PNRMs通常缺乏生物活性物质，使得其修复周围神经的质量和效率差于天然材料PNRMs。
1.3 材料的基本特性对周围神经再生的作用
周围神经损伤的修复与再生是一个复杂的生物过程，涉及多种细胞类型和生物分子的相互作用。PNRMs的基本特征如物理特性、生物相容性、生物降解性、拓扑学结构等会显著地影响周围神经的再生和神经功能恢复。PNRMs的基本物理性能表现为其力学特性如机械强度和弹性、模量等。
目前研究认为，PNRMs的力学性能对于损伤周围神经的修复具有重要作用。PNRMs在设计上应提供足够的机械强度，以防止支架在患者运动过程中破裂，并在物理上支持神经组织再生。同时，PNRMs应该具有适当的弹性，以便能够减轻受损区域的张力，保护神经吻合口。材料-神经界面的刚度明显影响轴突再生。材料的机械性能可以影响细胞粘附、迁移和增殖过程。
如Ali 等发现，相较于坚硬的(35 kPa)
作为承担细胞生长修复平台的PNRMs， 其材质必须具有生物相容性。特别是长期植入，PNRMs及其降解产物不得引起植入者不良反应。神经支架的生物相容性可以从血液相容性、组织相容性和机械相容性3方面进行评价。血液相容性要求材料与血液接触后不破坏血液成分、不诱发溶血或导致凝血或血栓的生成。
组织相容性则要求材料不会对周围组织细胞产生毒副作用，也不会诱发免疫排异反应。而机械相容性侧重于支架和神经组织之间机械性能的匹配。PNRMs的材质须具有良好的生物相容性。特别是长期植入，PNRMs及其降解产物不得引起植入者不良反应。
不可降解材料长期植入患者体内可能会诱发慢性排异反应，通常需要二次手术来去除残留物质以避免排异反应带来的长期副作用。因此，除生物相容性外，理想的修复材料还须具有可控的体内降解能力。理想情况下，材料的降解速率应和再生速率相匹配，降解过快则不能起到良好支持作用，降解过慢则可能会引起排异反应。
材料的孔隙率会显著影响细胞浸润程度以及再生恢复，用于周围神经修复的材料须具有足够的孔隙率和通透性以支持细胞生长以及和外界物质(营养、氧气等)的交换。同时，材料应防止成纤维细胞的渗透，从而导致植入物周围形成神经胶质瘢痕组织，从而降低愈合机会。取向性是指材料能够提供物理路径，引导新生神经纤维沿预定方向生长，这对于实现功能性神经再生同样起到重要作用。
李玖能等的研究进展指出，合适的桥接材料，特别是那些能够模拟神经组织微结构的纳米纤维支架，对于周围神经缺损的修复具有重要作用。这些材料不仅为神经细胞提供了物理支撑，还通过其表面微纳米结构促进细胞的黏附和扩散，进而有效引导神经纤维的定向生长。
1.4 PNRMs的制备方法
尽管PNRMs的制备策略繁多，鉴于其对功能的严苛要求及传统制造技术的局限性，众多方法已被淘汰。其中，溶剂铸造法作为一种经济高效且直接的途径，用于制造多孔三维支架，该过程涉及聚合物材料在溶剂中的溶解、模具浇注及溶剂挥发后导管的成型。然而，此方法虽简便经济，但所制导管结构较为单一，难以满足复杂内部结构的需求，且有毒溶剂的使用常导致孔隙率低、孔径分布不均等问题。
相较之下，冷冻干燥技术能够在无需高温或高压的条件下制备出高孔隙率(可达90%)的三维支架材料，但其耗时较长且易形成微小而不规则的孔隙结构。静电纺丝法则是一种利用高压电场引导聚合物溶液或熔体形成纳米纤维，进而沉积于收集器上构建PNRMs的方法。该技术能够模拟ECM环境，赋予材料纳米级结构，从而促进神经细胞的生长与分化。
尽管静电纺丝纳米纤维膜展现出高比表面积、类ECM结构及诱导轴突定向再生的优势，但其孔隙特征(如大小、孔隙率及连通性)的控制难题，以及材料在再现性、定制性和可扩展性方面的不足，仍限制了其广泛应用。
鉴于此，Huang等提出了将3D打印技术作为静电纺丝技术的创新替代方案，通过精确调控制造参数，实现对PNRMs各项性能(包括纤维直径、孔径、孔隙率及纤维取向)的定制化设计。随着材料科学的飞速进步，3D打印技术日臻完善，不仅能够实现复杂结构的精准构建，还能将细胞、生长因子及药物等多种生物活性成分整合入PNRMs中，从而制备出功能多样化的复合促神经再生材料。这一进展为PNRMs的研发开辟了新的途径，预示着未来神经再生治疗领域的广阔前景。
1.5 PNRMs材料构成对周围神经生长的影响
PNRMs的材料构成不同能够提供不同的促进神经再生的位点，通过合理设计，PNRMs材料能够获得不亚于自体神经移植的修复效果。通过对材料进行改造，例如加入神经营养因子、干细胞、ECM成分等可以使得周围神经修复的效果或者效率提升。
1.5.1 支持细胞搭载
周围神经损伤的修复与再生是一个复杂的生物过程，涉及多种细胞类型和生物分子的相互作用。在这个过程中，髓鞘化是恢复正常神经功能的关键步骤。SCs作为周围神经修复的关键支持细胞，具备形成神经髓鞘的能力，并分泌多种神经营养因子，以支持神经系统的再生。当周围神经损伤时，SCs会增殖和迁移，以支持轴突生长和随后的髓鞘化。
通过搭载自体SCs于PNRMs， 可在神经损伤处有效地补充SCs， 进而提升神经再生的效果。然而，同种异体SCs因其存在的免疫原性，临床应用上受到一定的限制。为了克服这一挑战，研究者们探索了多种策略来增强神经再生与功能修复。Wang等巧妙地利用了Büngner带中的成纤维细胞与SCs的协同作用，将它们共同搭载于PNRMs中。这种方法通过成纤维细胞增强SCs的迁移和分泌行为，有效促进了神经的再生与修复。在SCs的基因改造方面，近年来也取得了显著的进展。
由于SCs在神经损伤后会上调多种与神经再生相关的细胞因子的表达，研究者们通过病毒转染等方式进行基因改造，使SCs能够过表达这些神经再生细胞因子，从而进一步促进神经的再生。Wu等研究就是一个典型的例子，他们通过慢病毒转染技术使SCs过表达血管内皮生长因子，然后将这些细胞负载于PNRMs中，显著促进了周围血管的再生与神经的修复。此外，干细胞在神经再生领域也展现出了巨大的潜力。
它们与SCs在促进神经再生的机制上具有相似性，能够递送到损伤部位后分化为SCs样细胞并分泌神经营养因子。目前，胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞(mesenchymal stem cell， MSCs)和神经干细胞等多种干细胞已经被应用于PNRMs的设计中，为神经再生提供了新的策略。
1.5.2 电刺激运用
除了通过添加活性细胞或ECM成分外，研究表明，特定的材料和外界环境因素在促进周围神经生长过程中也起着至关重要的作用。这些外界因素包括电刺激、生物活性因子和化学信号等。目前的研究揭示，外源性电刺激对于神经元的存活、迁移及轴突伸长具有显著的促进作用。电刺激已被证实能够促进增殖和分化，进而加速髓鞘的形成。
由电导材料构成的仿生支架，能够模拟自然微环境中干细胞的生态位(即干细胞所在的特定微环境)，为功能组织的发育和再生提供有益的微环境。在这一背景下，生物医学材料领域中，电活性纳米材料因其独特性能——能在电信号作用下改变理化性质或在外界刺激下产生电SCs信号，成为了神经修复领域备受瞩目的研究热点。这类材料不仅可以作为受损神经的支架，提供必要的机械支撑，更重要的是，它们能够通过自身的电活性特性模拟天然神经的电生理微环境，进而传递生化信号并激活与神经再生相关的信号通路。
电活性纳米材料大致分为导电与非导电两大类。其中，导电纳米材料，特别是碳基材料，因其卓越的导电性和生物相容性，在神经修复中展现出一定潜力。例如，石墨烯和其衍生物因其优异的电导性和机械强度，以及良好的生物相容性，成为促进神经再生的热门材料。
这些材料能够提供电刺激，促进轴突生长和髓鞘形成，同时通过物理和化学性质的调控，实现对神经修复过程的精确干预。其不仅能够创造适合神经生长的环境，还能通过电信号传导模拟神经组织的自然电生理特性，从而进一步推动神经功能的恢复；还能够直接影响神经细胞的活动，促进轴突的生长和指向性延伸，从而加速神经再生过程，模拟神经纤维的基本功能。
因此，导电PNRMs具有仿生概念。Wang等研究者将氧化石墨烯融入PCL导管，赋予其导电特性，并通过大鼠实验证实了这一创新在神经修复方面的积极作用。而Li等也沿用了相似的思路，利用碳纳米管提高了PNRMs的导电性，并通过单次电刺激显著促进了神经再生和再支配功能，展现了显著的疗效。非导电的电活性纳米材料中的压电纳米材料(自发电材料)，如自发电水凝胶、氧化石墨烯、压电陶瓷、压电聚合物等，作为另一类电活性纳米材料能够在机械应力的作用下产生电流和电势，将机械能转化为电能。
诸葛彩英等综述指出，这类材料凭借其独特的电化学性能，能显著提升神经损伤后的修复速度和修复质量。它们通过电刺激直接影响神经细胞活动，促进轴突的生长和指向性延伸，从而加速神经再生过程。这些研究不仅验证了电活性纳米材料在神经修复中的潜在价值，也为未来的临床应用提供了重要的理论依据和实践经验。
1.5.3 生物活性因子递送
此外，生物活性因子，特别是神经生长因子(nerve growth factor， NGFs)，对促进神经纤维再生具有关键作用。这些因子通过特定的受体与神经细胞相互作用，激活下游的信号通路，促进轴突生长、细胞存活和分化。在神经再生的早期阶段，受损神经元及其远端神经残端常因缺乏足够的生长因子而难以支持生长和再生。
长期的生长因子供应不足会增加神经元凋亡和死亡。这种长期的生长因子供应不足会增加神经元凋亡和死亡的风险。因此，外源性生长因子的补充成为了治疗周围神经损伤、促进轴突和髓鞘再生的重要方法。较之传统的静脉给药等方法，通过载体生物材料以特定的空间和时间方式递送多个生长因子以模拟体内环境能更有效地递送生长因子并促进周围神经损伤再生。
任景炎的研究展示了两种新型诊疗一体化材料：新型氧化铁纳米微球与外泌体封装抗ROS碳点，该材料能够实现生长因子的定位释放，有效促进了周围神经损伤的修复并能够同步进行成像。不仅能够通过精确控制生长因子的释放促进神经再生，还能够通过成像技术监测治疗效果，为个体化的治疗提供了可能。生物活性材料在周围神经损伤修复中的一个重要作用是其能够加载并逐步释放生长因子和细胞因子，这些生物分子直接促进SCs的增殖和分化，从而促进髓鞘的形成。
研究表明，将神经生长因子(nerve growth factors， NGF)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor， BDNF)等细胞因子结合到生物材料中，可以显著提高SCs的活性并加速髓鞘化过程。例如，Huang等通过在石墨烯衍生物中添加NGF，得到了促进轴突生长和髓鞘形成的效果，这种复合材料不仅提供了电刺激以促进神经细胞的生长，还通过释放NGF激活下游的信号通路，进而增强了神经纤维的再生能力。
一些生物活性材料，如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等，也已被证明能够通过添加神经营养因子改善再生微环境并促进SCs的增殖和髓鞘形成。例如，通过调控材料的表面特性和生物化学信号，可以显著增加SCs对损伤神经的包裹和髓鞘化能力，从而加速神经的修复过程。Shi等利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球作为载体，添加了NGF，通过精确控制PLGA微球中NGF的释放速率，研究者为受损神经提供了持续的生长因子供应，有效促进了轴突和髓鞘的再生。
1.5.4 抑炎抗氧化物质
周围神经损伤后，局部发生氧化应激、过度炎症、缺血、能量供应不足等系列反应，导致趋化神经生长因子缺乏和大量抑制神经再生因素产生，神经再生困难，重建神经损伤后的微环境也是促进神经再生的重要环节。以导管为载体在病灶区域缓释药物已被证明是改善再生微环境的有效手段，但个体和损伤程度的差异导致合适药物调控时间和阶段仍不明确。此外，现有治疗药物功能单一、血-神经屏障也制约了药物的有效摄取。因此，如何针对病理微环境进行差异化高效给药，实现微环境动态调控，也是重建神经再生微环境进而促进周围神经修复的重要问题。
周围神经损伤后，损伤部位通常会发生炎症反应和氧化应激。氧化应激是由以活性氧(reactive oxygen species， ROS)为主的自由基过量产生造成的，这些活性氧可以损伤细胞结构，包括脂质、蛋白质和DNA。过度的炎症和氧化应激会加剧神经组织损伤，延迟或阻碍神经恢复。因此，通过某些化学物质抑制炎症和氧化应激效应，从而调节微环境平衡是促进周围神经再生的另一手段。
例如，Dong等提出了基于内源性ROS激活H2S缓释，同时发挥其神经保护和治疗的神经移植物构建策略，利用损伤区域产生的ROS触发硫化氢释放，抑制炎症和氧化应激效应，有效提高了周围神经修复效果。
2. 周围神经再生材料促进再生的机制
周围神经损伤的修复是一个复杂的生物过程，涉及到多种分子机制和细胞信号传导途径。近年来，研究人员发现，通过利用特定的材料不仅可以直接促进神经纤维的再生，还可以通过影响SCs的行为来促进髓鞘化过程。这些过程主要通过调节分子水平上的机制和细胞信号传导途径来实现。
2.1 神经纤维再生和髓鞘化的机理
在周围神经损伤后，首先发生瓦勒变性，其主要特点为远段神经(含终末器官)轴突和髓鞘的溃变、分解、吸收。随后SCs发生重编程，促进神经纤维再生。重编程包括SCs脱髓鞘和转化成修复型SCs。SCs脱髓鞘特征在于抑制促髓鞘化基因，如早期生长反应基因2(Erg2或Krox20)和髓鞘基因。
修复性SCs在发育过程中与未成熟SCs不同，其促进神经再生过程中多种相关蛋白上调，如白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor， LIF)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor， TNF-α)和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1， MCP-1)，使得免疫反应启动，巨噬细胞活化，从而促进血管形成和髓鞘清除。
同时分泌氨基端激酶c-Jun、早期生长反应基因2(Erg2或Krox20)、神经胶质细胞源性神经营养因子(glial cell derived neurotrophie factor， GDNF)、BDNF、NGF、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)等因子，调控神经损伤后轴突伸长和萌芽的神经再生微环境，参与轴突生长和髓鞘形成。
损伤后，雪旺细胞脱离轴突，开始增殖，并帮助被招募的巨噬细胞清除细胞和髓磷脂碎片。同时，SCs对刺激因子的表达为神经向靶器官的再生创造了有利的环境。
可见，SCs去分化并成为修复SCs的过程受到伤口微环境(ECM)的调节。因此，在分子水平上，材料可以通过释放生长因子和细胞因子等生物活性分子来直接促进神经纤维的再生和髓鞘化。生长因子如NGF和BDNF对于神经细胞的生存、增殖、分化以及轴突的生长具有至关重要的作用。这些生物活性分子可以结合到神经细胞表面的特定受体，激活下游的信号通路，促进神经再生和修复。
此外，一些生物材料能够模拟神经组织的ECM，为神经细胞提供适宜的三维结构环境，促进细胞内骨架蛋白的重排，从而支持轴突的延伸和新生神经纤维的形成。例如，通过调整材料的纳米纤维结构，可以提高其与SCs的相互作用，促进髓鞘的形成。
2.2 细胞信号传导途径的调控机制
细胞信号传导途径在神经纤维再生和髓鞘化中扮演着核心角色。例如，PI3K/Akt信号通路被广泛认为是促进神经细胞生存和轴突生长的关键途径。一些材料可以通过促进生长因子的释放，激活PI3K/Akt信号通路，从而促进神经细胞的生存和轴突的生长。
同时，cAMP响应元素结合蛋白(cAMP response element binding protein， CREB)作为一个转录因子，也在神经再生中发挥重要作用。生物活性材料通过影响细胞外信号，可以促进CREB的磷酸化激活，进而诱导与神经生长和分化相关的基因表达。此外，Wnt/β-catenin信号通路也被证明在促进SCs增殖和分化中具有关键作用。一些生物活性材料能够通过调节Wnt/β-catenin信号通路，促进SCs的髓鞘化过程。
3. 周围神经修复材料的上市与临床研究进展
近年来，随着材料科学与组织工程技术的飞速发展，周围神经修复材料的研究取得了显著进展，部分材料已成功上市并应用于临床，而另一些则正处于深入的临床研究阶段。这些材料在促进神经再生、恢复神经功能方面展现出了巨大的潜力。
3.1 已上市的周围神经修复材料
目前，市场上已有多款周围神经修复材料获得批准并应用于临床。其中，最具代表性的包括胶原蛋白、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)以及某些生物活性玻璃基复合材料。这些材料通过模拟自然神经的微观结构，为神经再生提供了良好的物理支撑和微环境。
3.1.1 胶原蛋白
作为一种天然高分子材料，胶原蛋白因其与人体组织的高度相似性而备受青睐。在周围神经修复领域，胶原蛋白材料以其优异的生物相容性、可降解性和促进细胞粘附的能力脱颖而出。它能够模拟自然神经的ECM环境，为神经细胞的迁移、增殖和分化提供理想的支架。同时，胶原蛋白材料还具有良好的机械性能，能够支撑神经再生所需的物理空间，防止神经组织塌陷。因此，胶原蛋白材料被广泛用于短距离神经缺损的修复，如手部神经断裂、
3.1.2 PLGA
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是一种可生物降解的合成高分子材料，由乳酸和羟基乙酸+通过共聚反应制得。该材料具有良好的生物相容性和可控的降解速率，能够在体内逐步降解并被机体吸收，避免了二次手术取出的需要。在周围神经修复中，PLGA材料被制成各种形状和尺寸的导管或支架，用于桥接神经缺损部位。
其内部微孔结构有利于神经细胞的渗透和血管的长入，为神经再生提供了充足的营养和氧气供应。此外，PLGA材料还可作为药物或生长因子的载体，实现缓释效果，进一步促进神经修复。目前，PLGA材料已成功应用于长距离神经缺损的修复，如臂丛神经损伤、坐骨神经损伤等。
3.1.3 生物活性玻璃基复合材料
生物活性玻璃是一种具有特殊生物活性的无机材料，能够在体内与周围组织发生化学键合，促进骨和软组织的再生。在周围神经修复领域，生物活性玻璃基复合材料通过引入生物活性玻璃成分，不仅保留了其原有的生物相容性和骨传导性优势，还增强了材料的整体性能和功能特性。该材料能够刺激局部微环境中的细胞反应，促进神经再生和血管化。同时，其多孔结构有利于细胞迁移和营养物质的渗透，为神经修复提供了更加理想的微环境。生物活性玻璃基复合材料在复杂神经缺损修复中表现出色，如神经瘤切除后的重建、大面积神经缺损的修复等。
3.2 临床研究中的周围神经修复材料
自硅酮管作为PNRMs的开创性应用以来，PNRMs的临床研究经历了从非生物材料(琼脂、金属)到生物组织(肌膜、血管)及天然高分子材料[胶原蛋白(Col)、丝纤维蛋白(SF)、壳聚糖(CS)、海藻酸盐]的广泛探索。随着材料科学与聚合物化学的飞速发展，研究重心逐渐转向合成聚合物，如聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，这些材料以其独特的性能受到广泛关注。
在此过程中，硅胶、金属等非生物材料因生物相容性和结构可调性不足，已逐渐退出PNRMs(促神经再生材料)的制备舞台。天然材料以其卓越的生物相容性著称，但力学性能欠佳；而合成聚合物则凭借优异的机械性能和加工可控性脱颖而出，尽管在生物相容性和亲水性方面有待提升。为了制备兼具理想机械性能和生物相容性的PNRMs， 复合材料的研究成为热点，如PLA/SF、PCL/Col、PGA/CS、PLGA/SF等，这些复合材料旨在整合天然与合成材料的优势，为神经修复提供更优解。
除了已上市的材料外，还有许多新型神经修复材料正处于临床研究阶段。这些材料在组成、结构设计以及功能特性上进行了创新，旨在进一步提高神经修复的效果。例如，纳米纤维材料通过模拟神经束膜结构，为神经纤维的定向生长提供了引导；导电高分子复合材料则通过引入导电成分，实现了对神经电信号的传导和调控，促进了神经功能的恢复。此外，还有一些结合了生长因子、药物缓释等生物活性因子的复合材料，旨在通过调节微环境生物化学信号，进一步促进神经再生。
4. 结语
综上，在周围神经损伤修复领域，PNRMs的开发与应用已取得显著进展。而通过深入研究这些材料在促进神经纤维再生和髓鞘化中的作用机制，包括其对SCs活动的影响，以及生物活性因子与外部环境因素的协同作用，对实现更高效的周围神经损伤修复具有显著的促进作用。本文系统阐述了PNRMs的潜力与挑战。未来的研究需进一步揭示这些机制，优化材料设计，以实现更高效的神经修复策略。特别是在设计搭载治疗因子的PNRMs时，应基于深入理解，精准调控生物活性因子的释放时序、浓度及材料的物理特性，以最大化神经修复效果。
同时，在PNRMs中引入SCs或干细胞时，需关注提高细胞存活率与长期生物活性，并防范细胞增殖失控导致的风险。针对长神经缺损的修复，强化神经轴突的定向再生能力，确保再生神经精确导向至远端靶器官，是提升治疗效果的关键。这不仅是创新性PNRMs设计的核心焦点，也是未来科研探索的重要方向。通过整合多种功能特性，如负载细胞、神经营养因子、电导功能，并结合合理的机械构架，有望显著提升神经再生效率，为神经修复领域带来革命性进展。
展望未来，随着材料科学和工程技术的不断突破，PNRMs的研发将迎来显著的增长。越来越多的PNRMs有望从实验室走向临床，实现广泛的医疗应用。在这一转化过程中，深入探索周围神经损伤与再生的基础科学问题将起到关键作用。这需要跨学科、跨领域的专家紧密合作，共同致力于研发出能够促进长距离离断神经高效再生修复的PNRMs， 以期为患者带来实质性的福音。
来源：吴雪，徐璐，王焱超.基于组织工程方法的周围神经修复材料应用及机制研究进展[J].遵义医科大学学报，2024，47(10):1018-1029.
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