作者：郭锦材，周红慧，长沙市口腔医院

口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)是造血干细胞移植、化疗、放疗等癌症治疗中最常见的口腔并发症。由于儿童新陈代谢快，与成人相比，儿童OM更常见且更严重，尤其是在白血病化疗的儿童中更常见。据报道接受化疗的恶性实体瘤儿童OM 的患病率超过50%。

OM 伴有明显疼痛性溃疡，会影响患儿进食、饮水、吞咽、语言表达，直接影响患儿的生活质量，导致营养不良，严重者可能危及生命。由于受伦理审查等原因，开展儿童OM 的临床研究相比成人更难，目前儿童OM 的防治方法不多，且其中较多方法的安全性和有效性不明确或有争议。为全面了解国内外目前儿童OM 的防治方法，本文对当前儿童OM 的临床研究做一综述，为儿童OM的临床研究和防治提供参考。

1.生物制剂

1.1 帕利夫明

帕利夫明(Palifermin)是一种重组角质化细胞生长因子的静脉注射生物制品，可特异性结合上皮细胞表面受体，促进上皮细胞增殖、分化，主要用于恶性血液病治疗相关的严重OM 患者的治疗。一项包含62名患儿接受首次自体干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)的回顾性病例对照研究，结果显示帕利夫明可降低自体 HSCT 的儿童OM 的发生率和减轻严重程度。

另一项HSCT 治疗急性淋巴细胞白血病患儿(9~15岁)的随机对照临床研究，试验组的患儿在移植方案周期前3 d和后3 d，每天都接受1次60 mg/kg帕利夫明静脉注射治疗，而对照组患儿仅接受安慰剂治疗。结果显示与对照组相比，帕利弗明组3级OM 发生率明显更低；治疗60 d后，帕利夫明组比对照组OM 的严重程度更轻(OM 平均等级分别为1.54和2.16)。

研究表明，在HSTC治疗期间，单剂量的帕利夫明可预防儿童急性淋巴细胞白血病患儿的重度OM 发生。Mazhari等对2006~2017年儿童癌症治疗相关OM 临床研究进行系统综述和Meta分析结果显示，帕利夫明有防治儿童OM 的作用，可显著降低儿童癌症患者OM 的发病率、持续时间和严重程度。

Morris等帕利夫明的Ⅰ期剂量递增的临床研究，将3个年龄组(1~2岁、3~11岁和12~16岁)分别使用 3 种剂量(每日40、60和80 μg/kg)进行临床研究，结果显示都没有出现死亡、剂量限制性毒性或与治疗相关的严重不良反应，3个年龄段所用剂量均有良好耐受性，且长期安全性好。以上研究表明帕利夫明治疗儿童OM 不仅有效而且安全。

1.2 重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子

重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子(recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor，rhGM-CSF)作用于造血祖细胞，促进其增殖和分化，其重要作用是刺激粒细胞、单核-巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，并有促进巨噬细胞及嗜酸性细胞的多种功能。

张琳琳等开展了一项rhGM-CSF 含漱联合重组表皮生长因子(recombinant human acidicfibroblast growth factor，rh-aFGF)喷涂治疗儿童急性白血病化疗引起OM 的回顾性病例对照研究。该研究回顾分析了107例急性白血病化疗后OM患儿临床资料，联合治疗组51 例，将100 μgrhGM-CSF加入生理盐水250 mL，每日含漱6次，再用rh-aFGF喷涂OM 破溃处，每日3次；rh-aFGF单独治疗组56例，仅用rh-aFGF喷涂OM 破溃处，每日3次。

两组治疗时间都为7 d。结果显示，联合治疗组患儿有效率明显高于单独治疗组；而口腔溃疡愈合时间明显缩短，且治疗期间无不良反应。说明rhGM-CSF含漱联合rh-aFGF喷涂治疗儿童急性白血病化疗相关的OM 疗效显著。

2.物理治疗

2.1 激光

激光是一种操作简单、创伤小的临床治疗方法，有减轻疼痛、消除肿胀、减少手术出血、促进伤口愈合等作用，近年来广泛用于口腔疾病的防治。激光可以加速黏膜恢复并减轻疼痛，是患儿化疗相关OM 的一种安全有效的治疗方法。

Vitale等将接受化疗后行HSCT 的血液病OM 患儿随机分为低能量激光组和安慰剂对照组。激光组患儿连续4 d用低能量激光[(970±15) nm，3.2 W，35~6000 Hz]治疗240 s，每天1次；安慰剂组接受假治疗。结果显示激光组患儿在首次应用低能量激光后第3天起疼痛感、溃疡面积、红斑均改善。安慰剂组患者从第7天开始有所改善，而低能量激光组所有OM 症状从第7天开始完全消退。

Hafner等的光生物调节临床研究也得到了相似的结论。另有研究者将意大利8家医院肿瘤化疗相关OM 大于2级的101名患儿，随机分配到低能量激光治疗组(n=51)或假治疗组(n=50)，连续治疗4 d，发现化疗后第7天，低能量激光组比假治疗组的轻症OM 患儿数占比更高，分别为93.7% 和72%，且低能量激光治疗组相比假治疗组在第7天疼痛明显更轻，且未发生不良反应。

一项系统评价和Meta分析纳入8项临床试验共373名儿童患者的研究结果显示，预防性使用低能量激光可减少儿童OM 和严重OM 的发生率，并可降低OM 的平均严重程度。

Tomaevi等将3级或4级OM 患儿随机分到具有不同光生物调节设置的3组(A 组：功率250 mW，3级和4级OM 能量密度和照射时间分别为8.8 J/cm2 和15.5 J/cm2，40 s和70 s； B组：功率500 mW，能量密度与A 组相同，时间分别为20 s和35 s；C组：功率250 mW，能量密度为A 组和B组的1/2，时间分别为20 s和35 s)。3组都在所有病变区域进行光生物调节治疗，结果显示3个研究组OM 严重程度降低的差异没有统计学意义，说明激光的功率、能量密度及照射时间可能对光生物调节治疗效果影响不明显。

Castro等将40例接受高剂量甲氨蝶呤治疗的急性淋巴细胞白血病患儿随机分为两组：A 组预防使用低能量激光，从输注的第1天开始激光照射5 d，B组仅在化疗后发生OM 时才接受低能量激光照射。激光波长为660 nm，输出功率为100 mW，功率密度为3.57 W/cm2，光斑尺寸为0.028 cm2，其中A 组能量为35 J/cm2，持续10 s；B组能量密度为70 J/cm2，持续20 s。结果显示 A 组和B组中未发生OM 的患者分别为60%和25%。并且在治疗结束时A 组4级OM 发生率显著低于B组。说明预防性应用低能量激光比治疗应用低能量激光防治OM 的效果更好。

2.2 光动力疗法

光动力疗法(photo dynamic therapy，PDT)是一种通过光敏剂的作用，使特定的光靶向作用于病变部位的一种微创治疗新方法，近几年广泛用于口腔黏膜疾病的治疗。一项对29例年龄从10个月到18岁患儿进行随机开放双盲临床对照试验，A 组接受PDT 治疗(0.01%亚甲蓝和红激光，660 nm)，每点能量为3 J；B组用低水平激光治疗(660 nm)，每点能量1 J。发现光动力治疗组OM 需治疗次数和患者疼痛减轻的程度与低能量激光组比较差异没有统计学意义。说明PDT 和低水平激光治疗OM 患儿都有效，且耐受性好。

2.3 冷冻疗法

冷冻疗法是利用致冷物质的物理特性，使得局部病变组织皮温降低、毛细血管收缩、局部感觉麻痹。复温过程中，被破坏的组织蛋白质形成新的抗原特性，刺激机体的免疫系统，产生自身免疫反应。临床研究发现冷冻疗法治疗成人OM效果较好。但冷冻疗法治疗儿童OM 的有效性目前尚有争议。

一项包含41例化疗后自体HSCT的实体肿瘤患儿冷冻疗法的临床获益回顾性研究，试验组22例患儿使用美法仑-依托泊苷-卡铂方案治疗前、治疗中、治疗后分别给予30 min冷冻疗法；对照组19例患儿未接受冷冻疗法。结果发现冷冻治疗组3~4级OM 的累积发生率(57.1%)明显低于非冷冻治疗组(89.5%)。

研究显示冷冻疗法在预防美法仑相关的儿童OM 临床疗效显著。但另一项随机对照临床试验显示冷冻疗法并不能降低HSCT治疗相关的儿童OM 严重程度、口腔疼痛或阿片类药物使用率。

3.局部药物治疗

3.1 Mucosamin喷雾剂

Mucosamin是一家意大利药厂生产的一种外用喷雾剂，主要成份为透明质酸钠和4种氨基酸(L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-脯氨酸、L-甘氨酸)。一项随机双盲安慰剂对照的临床试验将60名同种异体HSCT 的患儿随机分为Mucosamin组或安慰剂组，两组患者分别每天使用Mucosamin喷剂或安慰剂喷4次，共14 d，并为患儿做好口腔日常清洁护理，结果显示Mucosamin喷剂可有效降低同种异体HSCT儿童患者OM 的发生率、严重程度、持续时间，且可延缓OM 的发生。

3.2 饱和磷酸钙含漱液

研究认为饱和磷酸钙溶液有降低口腔黏膜疼痛和调节炎症介质的释放以及激活伤口愈合和上皮细胞增殖的作用，但饱和磷酸钙防治儿童OM 的作用目前尚未明确。Mubaraki等的一项前瞻性干预试验，将45例化疗后HSCT 的患儿，随机分为3组：A 组采用0.12%葡萄糖酸氯己定+3%碳酸氢钠+制霉菌素 5000 U/mL漱口，B组安慰剂漱口，C组为饱和磷酸钙溶液漱口。3组每天早晚都做好口腔清洁护理，每天含漱4 次，每次含漱30 s；结果发现3 组OM 的发病率差异无统计学意义，但C组OM 没其他两组的严重。

但另一项接受HSCT 的儿童多中心随机双盲安慰剂对照临床试验结果不同。该试验将220例受试者随机分为两组，从预处理开始到第20天使用饱和磷酸钙溶液或安慰剂生理盐水每天含漱4次。结果显示与安慰剂相比，饱和磷酸钙溶液并没有减少接受HSCT 儿童严重OM 的发生率和持续时间。

Immonen等对化疗患儿随机双盲临床交叉对照研究，56例患儿随机分为两组，从化疗开始，两组交叉使用7 d的饱和磷酸钙溶液或7 d生理盐水漱口，每天含漱4次，结果显示使用饱和的磷酸钙溶液或生理盐水，对预防OM 发生率和严重程度的没有明显的差异。

3.3 聚普瑞锌海藻酸钠悬浮液

聚普瑞锌海藻酸钠悬浮液(polaprezinc suspension in sodium alginate，PZ-AG)是一种具有黏膜保护作用的抗溃疡药物，且安全性好。Funato等开展了一项病例对照的回顾性研究，分别应用柑橘蓝和PZ-AG 从化疗开始持续到HSCT后1个月，每天含漱4次，每次用5 mL含漱2 min，并为患儿做好口腔日常清洁护理，结果发现柑橘蓝组≥3级的OM 发生率为83.3%，而PZ-AG组的发生率只有20%，PZ-AG组总肠外营养使用的平均持续时间明显短于柑橘蓝组；且PZ-AG不影响不良反应的发生率、HSCT 的恢复时间和总生存期。结果显示PZ-AG 在预防接受高剂量化疗后进行HSCT的血液系统恶性肿瘤儿科患者的OM 非常有效。

3.4 氯己定含漱液

氯己定是一种使用广泛的口腔含漱液，在限制口腔细菌和真菌方面效果较好，因此常用于口腔感染的辅助治疗，但氯己定防治OM的作用有一定的争议。早在1989年就报道了的一项氯己定随机双盲临床研究，该研究纳入了47例骨髓移植儿科受试者，受试者从移植开始直到第35天，每天使用氯己定或安慰剂含漱3次，每次15 mL含漱30 s。但结果显示相比安慰剂组，氯己定没有减少OM 的严重程度和菌血症的发生率，也没减少患儿的住院时间。

另一项急性淋巴细胞白血病患儿抗肿瘤治疗的前瞻性试验，化疗开始第1天到化疗结束后第10天，每天接受2次0.12%氯己定含漱液的急性淋巴细胞白血病患儿(n=1)与未接受预防治疗的对照组患儿(n=1)比较，结果发现氯己定组的儿童OM 和溃疡的发生率明显更低。

此外，还有一项前瞻性2期随机交叉对照临床研究，比较了氯己定与苄达明在缓解化疗儿童OM 症状方面的疗效，40例患儿被随机分为两组，两组都早晚做好口腔清洁护理，一组首先含漱氯己定，然后含漱苄达明；另一组先含漱苄达明，然后含漱氯己定。每个方案在化疗的第1天开始，1天含漱2次，每次10 mL含漱30 s，一个周期持续21 d。研究发现氯己定的缓解口腔疼痛的作用比苄达明更好，进食、咀嚼、吞咽困难的减轻作用也更好，氯己定有助于缓解化疗儿童OM 的症状。

3.5 蜂蜜

蜂蜜不仅被证实有促进伤口愈合的作用，而且还是一种经济的治疗选择，与合成药物相比，它的不良反应更小。研究发现蜂蜜防治OM 安全有效，且价格实惠。一项随机临床试验将40例化疗或放疗的患儿随机分为两组，治疗组用蜂蜜涂抹口腔黏膜、牙龈和舌头的所有区域，每天4~6次，共4周；对照组不做干预。结果发现相比对照组，治疗组患儿住院时间显著缩短，OM 起病时间更长，疼痛严重程度更轻。

研究证实局部应用蜂蜜可减少OM 的并发症，是预防和治疗小儿癌症患者化疗或放疗相关OM 的有效方法。Hao 等共纳入5 项研究和316例OM 患儿的Meta分析结果显示，蜂蜜干预明显缩短了放疗或化疗相关OM 的发生率和持续时间。 以上研究表明蜂蜜是放疗或化疗患儿OM 的有效防治方法，指南也支持蜂蜜局部和全身应用于防治血液癌或实体瘤化疗患儿的OM。

3.6 维生素E

在土耳其一所大学医院开展的一项随机平行对照试验，将实体瘤或血液肿瘤接受化疗患OM 的75例儿童和未患OM 的75例儿童，都分别随机分为3组，分别用氯己定含漱液(用棉球吸取涂满口腔黏膜)、维生素E软胶囊(100 IU 打开胶囊涂在口腔黏膜上)或蜂蜜(每天1.5 g/kg蜂蜜涂在口腔黏膜上至少1 min，然后慢慢吞咽)，比较OM或无OM 的儿童在第1、3、6、9、12、15、18和21 d的OM 指数。

研究发现，OM 组和无OM 组，接受维生素E治疗的儿童的OM 指数值都明显低于其它组，但给予氯己定的儿童OM 指数明显高于其它组。结果显示维生素E是治疗OM 最有效，其次是蜂蜜，但氯己定治疗OM 效果较差，推荐维生素E用于儿童OM 预防和治疗。

4.总结与展望

综上所述，帕利夫明、激光和蜂蜜治疗儿童OM是安全有效的；rhGM-CSF、光动力、Mucosamin喷雾剂、维生素E、PZ-AG 等经临床试验发现有防治OM 的作用；而冷冻疗法、饱和磷酸钙含漱液、氯己定含漱液防治儿童OM 的作用目前尚有争议。帕利夫明需注射给药，且有皮疹、红斑、黏膜颜色变深和味觉异常等较多药物不良反应，限制其应用，故目前不推荐帕利夫明常规用于儿童OM 的预防，推荐使用相对方便和几乎无不良反应的激光和蜂蜜。

此外，有靶向治疗作用的光动力和通过物理作用的冷冻疗法是非常有前景的治疗儿童OM 的方法。故基于目前的研究证据，推荐帕利夫明、激光或蜂蜜用于防治儿童的OM，但帕利夫明不推荐常规用于儿童OM 的预防。

来源：郭锦材,周红慧.防治儿童口腔黏膜炎的临床研究[J].口腔医学研究,2024,40(01):6-10.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)