作者：张永一，李承德，潍坊医学院药学院；李浩鸣，潍坊医学院管理学院；徐永祥，孟玮，张军臣，济宁医学院附属医院神经外科

胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，具有高度侵袭性和高复发率的特点，治疗效果不佳，生存期较短，中位生存期仅为12~15个月。因此，如何延长胶质母细胞瘤患者的生存期成为迫切需要解决的问题，寻找延长生存期的新药物或新方法也成为目前的研究热点。

一些神经肿瘤学家指出，通过合理组合“临床已获批的传统药物”也许能改善GBM的治疗效果。左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）具有独特的作用机制、优越的药物安全性及几乎无药物间相互作用的优势，在胶质瘤治疗领域，再利用已经获批的LEV是一种很有希望的探索。

最近的研究表明，作为一种新型抗癫痫药物，LEV临床药理作用并不局限于癫痫控制，其在胶质母细胞瘤治疗中的其他药理作用逐步显现。使用LEV治疗GBM的患者，生存期明显延长，并且认知功能障碍也得到改善。然而目前有关LEV延长生存期、改善认知的作用尚不明确，其具体作用机制也未完全阐明。本文综述了LEV在GBM治疗中的多种药理作用和临床研究进展，包括控制癫痫、延长患者生存期、改善认知和药物安全性等方面，以期为GBM的临床治疗提供新的视角。

1. 控制和预防癫痫

癫痫是胶质瘤常见症状之一，20%~45%的胶质瘤患者会出现癫痫发作，对临床进程、预后及康复均有不利影响。因此，控制癫痫发作对胶质瘤患者极为重要。在临床上，通常使用抗癫痫药物和切除手术来控制癫痫发作。多项研究表明LEV能有效地控制胶质瘤患者的癫痫发作。

2021年，Pim等进行了一项多中心、回顾性队列研究，旨在评估LEV作为一线单一用药对胶质瘤患者的癫痫治疗疗效。该研究共纳入1435例临床表现有癫痫的世界卫生组织（World Health Organization, WHO）2~4级胶质瘤患者，其中776例单独服用LEV，659例服用丙戊酸钠，最长随访时间为36个月。

研究结果显示，LEV治疗失败的累计发生率显著低于丙戊酸钠（33%，95%CI：29%~38%vs. 50%，95%CI：45%~55%；P<0.001），提示LEV对胶质瘤患者的癫痫有治疗作用，另外还有研究表明围手术期应用LEV也可以预防其癫痫发作。

一项单中心、前瞻性随机对照的Ⅱ期临床试验纳入126例患者，其中73例围手术期预防应用LEV1000mg·d-1，另外73例服用苯妥英钠，结果显示LEV组癫痫发生率明显低于苯妥英钠组（1.4%vs. 15.1%，P=0.005），表明围手术期预防性应用LEV可以降低癫痫发生率。但一项双中心、匹配队列研究显示，围手术期预防性应用LEV对于预防术后癫痫发作并无统计学意义。

目前国际上对LEV的预防性使用存在争议，因此LEV并未被胶质瘤临床治疗指南所采纳，还有待进行多中心、前瞻性随机对照研究。但在胶质瘤相关性癫痫的治疗方面，国内外神经肿瘤治疗指南均推荐使用LEV，而不推荐使用肝酶诱导剂类抗癫痫药物。LEV控制胶质瘤相关癫痫的可能作用机制包括作用于突触囊泡SV2A、抑制高电压激活Ca2+通道、解除GABA受体拮抗剂的负性变构作用、神经元保护、神经胶质耦联调节。

1.1作用并增强突触囊泡蛋白SV2A的表达

与传统抗癫痫药物作用机制不同，LEV不作用于神经递质或受体，而是通过结合神经突触囊泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A, SV2A）来发挥抗癫痫作用。SV2A是一种调节动作电位依赖性神经递质释放的囊泡蛋白，在胶质瘤并发癫痫的患者肿瘤组织内和周围均有表达，其中肿瘤组织内表达水平较低，而在周围表达水平较高。

此外，SV2A的表达水平与患者对LEV的治疗反应密切相关，对于疗效好的患者，SV2A表达水平高，而疗效差的患者SV2A表达水平较低，提示SV2A参与了胶质瘤相关性癫痫的发病机制。SV2A的表达水平还可预测LEV疗效，准确性达91%。

1.2 抑制高电压激活Ca2+

通道钙通道在神经元的兴奋性调节中扮演着重要角色。胶质瘤并发癫痫的患者，肿瘤组织内SV2A表达水平较低，此时突触前Ca2+会持续积累，导致神经递质释放异常增加，从而破坏突触回路的稳定性并诱发癫痫，推测Ca2+参与了胶质瘤相关癫痫的发病机制。离体实验显示，临床治疗浓度的LEV对电压门控型钠通道和低电压激活T型钙通道无影响，但对海马CA1区锥体细胞高电压激活N-型Ca2+通道有抑制作用，这种调节作用有助于抑制异常神经元过度兴奋，减少突触前神经递质释放，控制癫痫发作。

1.3解除GABA负性变构作用

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）是中枢神经系统主要的抑制性神经递质之一，GABA抑制性神经递质与谷氨酸兴奋性神经递质不平衡被认为是癫痫发作的主要机制之一。脑胶质瘤及其周围组织中常出现谷氨酸水平的调节异常，脑胶质瘤细胞外的谷氨酸水平超过正常组织细胞外水平的10倍，并且胶质瘤患者脑组织锥体神经元邻近的GABA能突触密度降低，GABA介导的抑制性作用减弱。

虽然LEV不直接作用于GABA受体，但可以通过解除β-咔啉、锌等负性变构抑制剂对GABA能和甘氨酸能神经元的抑制，间接增强中枢抑制作用。另外，阻断大脑皮层GABA受体下调，并将下调的受体滞留于海马，从而增强GABA对神经元回路的抑制作用，这可能是LEV抗癫痫作用的一个重要机制。

1.4神经元保护作用

氧化应激引发的海马区神经元损伤是胶质瘤相关癫痫的发病机制之一。有研究表明，LEV可以通过抑制炎症介质释放、抑制氧化应激反应、促进神经肽和神经营养蛋白表达，减轻海马区神经元损伤，发挥神经元保护作用，这种神经元保护作用有助于降低癫痫的发生。

1.5神经胶质耦联调节作用

胶质瘤细胞和星形胶质细胞之间的缝隙连接是细胞间通讯的重要通道，有助于同型和异型细胞间的偶联。Fatme等研究了LEV在胶质瘤体外细胞系的作用机制，发现随着胶质瘤的发展，胶质瘤细胞与星形胶质细胞、小胶质细胞之间的缝隙连接数量增加；然而，应用LEV和/或地塞米松可明显减少缝隙连接数量，表明LEV对抑制胶质瘤的迁移和癫痫发作活性有潜在影响。

2. 抗肿瘤作用，延长胶质母细胞瘤患者的生存期

胶质母细胞瘤的特点为高度侵袭性和高复发率，通常治疗效果不佳，生存期较短。最近的研究显示，LEV在胶质母细胞瘤治疗中有延长患者生存期的作用。一项韩国的回顾性研究观察了LEV在418例接受手术、放疗和替莫唑胺化疗的GBM患者中的疗效。

患者使用了不同的抗癫痫药物，其中LEV治疗组的中位总生存期（overall survival, OS）为21个月（95%CI：18.1~23.9），而未接受LEV治疗组的OS为16个月（95% CI：14.1~17.9）；在单变量分析中，只有LEV治疗（P=0.001；HR=0.65；95%CI：0.51~0.83）与OS显著相关；在其他抗癫痫药物组中，研究人员未观察到抗癫痫药物对OS的积极影响。研究结果还显示，无论是单药治疗还是与其他抗癫痫药物联合治疗，LEV均能一定程度上延长患者生存期。与上述报道结果相似，另一项研究发现接受LEV联合替莫唑胺治疗的患者中位无进展生存期和总生存期明显长于未接受LEV治疗的患者。

尽管目前关于LEV在GBM治疗中延长生存期的研究有限，但展现出的结果均是乐观的。LEV并非对所有GBM患者的生存期都有延长作用。有研究表明，LEV对GBM的治疗效果与患者甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）甲基化率有关，MGMT甲基化率越高，LEV治疗效果越好，患者生存期越长，这可能意味着LEV对特定的GBM基因谱患者更有效。此外，小于65岁的患者从LEV中获益更大。因此，还需要进行多中心、前瞻性研究和长期随访观察，以确立LEV在GBM治疗中的确切作用和优势。有关LEV延长GBM患者生存期的机制可能有以下几个方面。

2.1 抗肿瘤作用

GBM是最具侵袭性的恶性脑肿瘤，Stupp方案（替莫唑胺同步放化疗联合替莫唑胺辅助治疗）一直是GBM一线治疗的标准方案。然而，由于存在原发或继发耐药性，替莫唑胺（temozolomide, TMZ）对部分患者的疗效不佳。MGMT可以修复TMZ诱导的DNA损伤，导致TMZ耐药。为了克服TMZ耐药，目前有许多新的治疗策略正在研究中。2016年，BMJ Case Rep报道了一例GBM病例，该患者仅使用地塞米松和LEV后肿瘤体积就明显缩小，作者认为LEV在GBM中具有明确的抗肿瘤作用，并可能通过增强替莫唑胺的抗肿瘤机制发挥作用。

为探讨LEV能否增强TMZ对胶质瘤细胞的杀伤作用，陈忠平团队进行了针对胶质瘤细胞的体外研究，该研究测定了单独应用LEV或联合应用LEV和TMZ对MGMT阳性胶质瘤细胞系（T98G、U138）和MGMT阴性胶质瘤细胞系（SKMG-4、U87）的抑制率，以及TMZ半抑制浓度的差异。结果显示，当LEV单独应用时，对肿瘤具有一定程度的抑制作用；而当与TMZ合用时，LEV对T98G、U138和SKMG-4细胞系的抑制作用更强，并显著降低TMZ的半抑制浓度，证明LEV能够抑制某些类型的胶质瘤细胞增殖，并增强TMZ的抗肿瘤活性。

此外，LEV还有可能通过调节细胞内信号通路和影响肿瘤相关基因的表达等方式直接影响肿瘤，从而延长患者的生存期。例如，有研究显示LEV可以通过p53介导的mSin3A和HDAC1协同抑制复合物来抑制GBM中的MGMT转录，并通过TMZ促进细胞凋亡。因此，将LEV添加到GBM的标准治疗方案中可能会提高TMZ的疗效，延长患者的生存期。

2.2 免疫调节作用

Cucchiara等研究认为LEV可能通过调节免疫系统来影响GBM的生存期。该研究发现，LEV治疗前后淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平、血清免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均有统计学意义的变化。这些免疫调节效应可能有助于改善GBM患者的免疫状态，增强抗肿瘤免疫反应，从而延长生存期。

3. 改善认知

LEV不仅能延长患者的生存期，还能提高GBM患者的认知能力。一项研究调查了LEV对177名GBM患者认知能力的影响，通过6个指标（注意力、执行能力、言语记忆、工作记忆、心理动作技能和信息获取速度）量化评价，结果显示使用LEV的患者在言语记忆方面优于未使用LEV的患者，证明LEV可一定程度改善GBM患者的认知功能。

黄钰缘等通过研究幼鼠认知功能损伤模型发现，LEV可明显改善幼鼠认知功能损伤，其机制可能为激活Wnt/β-catenin信号通路以提高海马神经元增殖。LEV能够改善线粒体功能，而线粒体功能与认知功能密切相关。Stockburger等首次发现了SV2A蛋白在线粒体中的表达，且进一步研究发现LEV通过与线粒体上的SV2A蛋白结合，增强线粒体通透性转换孔的开放，从而改善患者线粒体功能，达到改善认知功能的效果。一些研究表明，通过抑制炎症反应和减少神经炎症损伤，LEV也可以对认知功能产生积极影响。

4. 药物安全性

研究结果显示，胶质瘤患者应用LEV具有良好的耐受性和安全性。约有12%的患者因不良反应而停药，其中最常见的治疗相关性不良反应是易激动、疲劳、嗜睡。部分不良反应通常是轻微且短暂的，在治疗初期出现，但随着药物适应性的建立和剂量调整，这些不良反应会减轻或消失。根据Elias等及Rahman等的研究，左乙拉西坦对脑肿瘤患者的认知功能、生活质量和血液系统毒性没有不良影响。

LEV不经过肝脏代谢，也不产生酶诱导作用，因此与其他药物的相互作用很少，它不会影响化疗药物或其他抗癫痫药物的血浆浓度；同时考虑到LEV可能与替莫唑胺有协同作用，对于需要综合治疗手段的GBM患者来说，LEV更为适用。儿童对药物的反应更为敏感，已报道的最常见不良反应包括神经质、情绪不稳和易激动等精神异常，而老年人的药物代谢能力下降，药物清除率降低，因此在这两类患者中应特别关注左乙拉西坦的安全性，可能需要调整剂量和给药方式。

5. LEV在胶质母细胞瘤治疗中的未来研究方向

5.1 个体化治疗

GBM是一种高度异质性的疾病，患者对治疗的反应和耐受性存在差异。个体化治疗旨在根据患者的遗传特征、分子亚型和病理特征等因素选择最适合的治疗方案，为当前的研究热点。LEV的个体化治疗策略也在不断发展，例如根据患者的基因型和药物代谢能力进行剂量调整，采用儿童建模技术、个体化给药设计以提高治疗效果和减少不良反应等。

5.2临床试验和转化

为更好地评估LEV对GBM患者的疗效、安全性和最佳用药方案，仍然需要更多的临床试验。而如何将研究成果转化为临床实践，实现LEV在临床的应用潜力，是一个重要的挑战，需要学术界、医疗机构和药企加强合作。

来源：张永一,李浩鸣,徐永祥,等.左乙拉西坦在胶质母细胞瘤治疗中的作用和研究进展[J].中国医院药学杂志,2024,44(19):2289-2293.DOI:10.13286/j.1001-5213.2024.19.14.

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