医脉洞见丨金锋教授谈乳腺癌新辅助治疗的革新：ADC药物的探索之路_ADC药物

医脉洞见丨金锋教授谈乳腺癌新辅助治疗的革新：ADC药物的探索之路

2025-03-29 来源：于鑫淼/金锋教授

关键词： ADC药物

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近年来，乳腺癌的综合治疗取得了诸多进展，尤其是在新辅助治疗领域。新辅助治疗不仅能够有效缩小肿瘤，增加根治性手术成功率，还为患者提供了更多保乳或保腋窝的可能性。更重要的是可以利用新辅助治疗的疗效信息，指导术后辅助治疗，达到进一步优化治疗的目的。

抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates , ADC）作为一种新兴的靶向治疗手段，正逐步改变乳腺癌的治疗格局。ADC药物通过将单克隆抗体与强效化疗药物结合，实现了对癌细胞的精准打击。中国医科大学附属第一医院金锋教授和于鑫淼教授将通过本文探讨ADC药物在新辅助治疗中的最新研究进展，揭示这些创新药物如何为乳腺癌患者带来新的治疗希望。

ADC药物在乳腺癌新辅助治疗中的疗效

01、以HER2为靶点的ADC药物

KRISTINE研究评估了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效。该Ⅲ期随机临床试验结果显示，与对照组的传统标准方案（多西他赛+卡铂+曲帕双靶，TCbHP）相比，T-DM1联合帕妥珠单抗(T-DM1 + P)的pCR率(ypT0/is, ypN0)较低 (44.4% vs 55.7%; 绝对差值11.3 %；95% CI -20.5 ~ -2.0；p = 0.016)，EFS事件发生风险较高（HR 2.61），但IDFS事件发生风险相似（HR 1.11）^{[1, 2]}。尽管如此，新辅助研究I-SPY2的结果表明，与紫杉醇联合曲妥珠单抗 (TH) 的对照组相比，T-DM1 + P方案的pCR率达到试验设计有效标准（63% vs 33%），可以作为一种安全的降阶梯治疗策略^[3]。另一项II期PREDIX HER2研究中，T-DM1单药新辅助治疗与当前标准治疗的比较得出了类似的结论，两组均达到了相似的pCR率（43.9% vs. 45.5%）^[4]。同样，WSG-ADAPT-TP研究结果表明，在HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗中，T-DM1、T-DM1+内分泌治疗方案的pCR率分别为41%和41.5%，5年的IDFS（88.9% vs 85.3%）和OS（97.2% vs 96.4%)相似，提示T-DM1±内分泌治疗可作为HR+/HER2+乳腺癌一种降阶梯的、无化疗的全身新辅助治疗方案^[5]。另一方面，在HER2低表达乳腺癌中，II期TALENT研究首次评估了德曲妥珠单抗（T-DXd）单药或联合内分泌治疗在HR+/HER2低表达早期乳腺癌中的新辅助疗效和安全性。研究显示，T-DXd单药组的ORR率为68%，联合内分泌治疗组的ORR率为58%，结果表明T-DXd在该患者群体中具有一定的临床活性【2022 SABCS GS3-10】。

02、以Trop-2为靶点的ADC药物

I-SPY2.2研究中，在被归类为免疫反应性亚型的患者中（包括HR+/HER2-和三阴性乳腺癌[TNBC]患者），Dato-DXd联合度伐利尤单抗的pCR率达到43%，在TNBC患者中，该方案的pCR率为35%【2024 ASCO LBA501】。NeoSTAR研究报告了戈沙妥珠单抗（SG）新辅助治疗TNBC的主要研究结果。SG单药新辅助治疗的总体pCR率为30%，ORR率为64%，Ⅰ期患者的pCR率最高可达50%，而Ⅱ期和Ⅲ期患者的pCR率分别为27%和18%，初步揭示了SG新辅助治疗TNBC的疗效^[6]。

03、小结

ADC药物在乳腺癌新辅助治疗中具有一定的疗效，为新辅助治疗中靶向药物能否替代传统化疗或降阶梯治疗提供了有价值的参考信息。

ADC药物在乳腺癌新辅助治疗中的探索和展望

01、新辅助治疗方案的优化

a. 通过ADC药物单药、联合或序贯其他治疗，提高新辅助疗效和患者耐受性

在HER2阳性乳腺癌方面，多个临床研究正在进行：DESTINY-Breast11研究是首个评估T-DXd在HER2阳性早期高危乳腺癌患者新辅助治疗中应用的临床试验【NCT05113251】。该开放标签III期临床研究旨在探索在新辅助治疗阶段，单药T-DXd或单药T-DXd序贯THP是否能取代当前标准治疗或取代蒽环类药物；MUKDEN-07研究旨在探讨SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗，Her2靶点ADC）联合吡咯替尼（TKI）新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性【NCT05635487】；同时，在雌激素受体（ER）+/HER2低表达乳腺癌中，SHR-A1811单药或联合阿得贝利单抗（PD-L1抑制剂）的相关新辅助治疗临床研究也在进行中【NCT06340230】【NCT05911958】。

b. 探索ADC药物新辅助治疗+术后辅助治疗的全程管理模式

KATHERINE研究结果显示，对比曲妥珠单抗，新辅助术后残留病灶患者应用辅助T-DM1可有效降低HER2阳乳腺癌患者的复发或死亡风险^[7]。那么对于新辅助治疗阶段应用了ADC药物的术后辅助治疗方案，或者ADC药物的辅助强化治疗是否应“以强辅强”：如TROPION-Breast04研究是一项双臂、平行对照、随机、开放标签、多中心的III期研究，旨在评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗新辅助治疗后接受辅助治疗，对比现行标准治疗方案在未经治疗的早期TNBC或HR低表达/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性【NCT06112379】，TROPION-Breast03研究旨在评估Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗对比研究者选择的治疗方案在经过新辅助治疗后未达到pCR的I-III期TNBC患者中的疗效和安全性【NCT05629585】，类似的研究设计还有III期SASCIA研究（SG vs 医生选择的治疗）、ASCENT-05研究（SG+帕博利珠单抗vs 医生选择的治疗）和注册研究NCT06393374（SKB264+帕博利珠单抗 vs 医生选择的治疗）。相信以上研究的深入，未来有望为早期乳腺癌的新辅助/辅助治疗策略提供更多依据，进一步提高早期乳腺癌患者的治愈率。

02、个性化新辅助治疗策略

a. 根据患者新辅助治疗反应，调整治疗策略

WSG-ADAPT-TP证实了pCR对IDFS的预后影响，同样的在I-SPY2研究中也表明即使完全不使用化疗，ADC药物新辅助治疗的疗效显著。说明了对于治疗反应较好的患者，ADC药物作为一种安全的降阶梯治疗策略是可行的。

b. 根据患者的生物标志物和肿瘤亚型，以实现最佳治疗效果

未来ADC药物新辅助治疗研究的关注重点可能是依据生物标志物精准治疗组合，如免疫原性标志物（PD-L1评分、CD8表达、TILs、等）、HER2富集/免疫亚型和/或PIK3CA野生型等，或寻找早期反应指标，更加个体化选择ADC药物和治疗方案。

03、ADC药物新靶点的开发与应用

除了经典的HER2和Trop-2靶点，探索其他潜在的肿瘤特异性ADC药物靶点，如进行中的SOLTI-2103 VALENTINE研究：一项Ⅱb期、开放标签研究，针对高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的新辅助治疗，探索使用化疗或HER3-DXd±内分泌治疗的疗效获益和生物标志物的预测价值【NCT05569811】，进一步扩展ADC药物的适应症，同样值得期待。

总结

ADC药物在乳腺癌新辅助治疗中展现出巨大的潜力，不仅提供了替代传统化疗的可能性，还为个性化治疗策略的实施提供了新的途径。通过不断优化治疗方案，结合不同靶点的ADC药物与免疫治疗联合等方式，以及基于生物标志物和肿瘤亚型的精准选择，未来的治疗将更加个性化和有效。随着新的临床研究的推进，如DESTINY-Breast11和TROPION-Breast04等，我们有望看到更多ADC药物在不同乳腺癌亚型中的应用，为患者带来更优的治疗效果和更好的生活质量。同时，新靶点的探索和应用，也将进一步推动乳腺癌新辅助治疗的革新，使乳腺癌治疗迈向新的高度。

参考文献

                                                                
                                    1..  Hurvitz, S.A., et al., Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab  emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer  (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2018. 19(1): p. 115-126.                                
                                                            
                                    2..  Hurvitz, S.A., et al., Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor  Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III  KRISTINE Study. J Clin Oncol, 2019. 37(25): p. 2206-2216.                                
                                                            
                                    3..  Clark, A.S., et al., Neoadjuvant T-DM1/pertuzumab and paclitaxel/trastuzumab/pertuzumab for HER2(+)  breast cancer in the adaptively randomized I-SPY2 trial. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 6428.                                
                                                            
                                    4..  Hatschek, T., et al., Neoadjuvant Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel vs Trastuzumab Emtansine in  Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2021. 7(9): p. 1360-1367.                                
                                                            
                                    5..  Harbeck, N., et al., De-Escalated Neoadjuvant Trastuzumab-Emtansine With or Without Endocrine Therapy  Versus Trastuzumab With Endocrine Therapy in HR+/HER2+ Early Breast Cancer:  5-Year Survival in the WSG-ADAPT-TP Trial. J Clin Oncol, 2023. 41(22): p. 3796-3804.                                
                                                            
                                    6..  Spring, L.M., et al., Response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan for localized triple-negative  breast cancer: results from the NeoSTAR trial. Ann Oncol, 2024. 35(3): p. 293-301.                                
                                                            
                                    7..  von Minckwitz, G., et al., Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med, 2019. 380(7): p. 617-628.