作者：张燕萍，周容，四川大学华西第二医院妇产科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室 国家卫生健康委员会时间生物学重点实验室

子痫前期是一种以妊娠20周后新发高血压及终末器官损害为特征的全身性疾病，可导致重度高血压不可控制、高血压脑病和脑血管意外、可逆性后部白质脑病综合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，PRES）、子痫、心功能衰竭、肺水肿、HELLP综合征、弥散性血管内凝血（DIC）、胎盘早剥和胎死宫内等重症表现［1］。严重并发症是目前子痫前期导致孕产妇及围产儿死亡的主要原因。在子痫前期预防未取得显著进展的背景下，预测和防范严重并发症一直是产科临床工作的重点和难点。

01子痫前期严重并发症的流行病学

近年来，子痫前期发病率在全球范围内有下降趋势，但仍是各国孕产妇与围产儿死亡的重要原因之一。据报道，子痫前期可导致全球每年超过4.6万例孕产妇及50万例围产儿死亡［2］，占孕产妇死亡原因的4.7%~41.6%，主要发生在中低收入国家［3］。数据显示，子痫前期严重并发症可能导致尼日利亚2.3%、土耳其1.2%、津巴布韦2.6%的孕产妇死亡［4］。国外有研究报道，子痫前期严重并发症的发生率为34%［5］，国内报道为40.6%［6］。近年来一个由英国、荷兰、加拿大孕妇组成的子痫前期队列研究发现，在入院48 h内严重并发症的发生率为7.3%［7］；另一个由美国和加拿大孕妇组成的子痫前期队列研究显示，入院48 h内严重并发症的发生率为8.1%［8］，而我国报道的发生率则高达16.0%［9］。不同的严重并发症发生率也有不同。据国外研究报道，HELLP综合征的发生率为（0.2~7.6）/1000，子痫的发生率为（0.5~0.8）/1000［10］。2022年的数据显示，子痫在发达国家的发病率为（1.6~10）/万，在发展中国家为（50~151）/万［11］；在发达国家死亡率为5%~11%，在中低收入国家死亡率为40%［3］。此外，也有报道显示，PRES在子痫前期中的发生率可达20%，在已发生子痫的孕妇中则可高达90%［12-13］。由此可见，子痫前期严重并发症的发生率在各类报道中不尽相同，但均不低，不同的并发症还可同时或序贯发生，导致严重不良预后。因此，早期预测、有效防范子痫前期严重并发症是降低母儿死亡率的关键。

02子痫前期严重并发症的预测

子痫前期严重并发症的早期预测有助于及时采取干预措施，为宫内转诊及决定分娩时机等临床决策提供参考，最大程度改善围产结局。

2.1  子痫前期严重并发症的预测指标  研究证实，子痫前期患者的症状和体征、血压、尿蛋白、超声多普勒及实验室检测指标、生物标志物等都可作为严重并发症的预测指标，但预测效能各有不同［14］。2020年非洲的一项纳入549例重度子痫前期患者的横断面回顾性研究发现，子痫前期头痛、视物障碍、胸痛、上腹痛、恶心呕吐等症状由于缺乏特异性，单独用于预测子痫前期严重并发症的价值十分有限，故不推荐单独用于并发症的预测［4］。高血压和蛋白尿也被证实只有20%的阳性预测值［15］。此外，在印度一个三级医疗中心开展的纳入60例子痫前期患者的前瞻性研究发现，63%的早发子痫前期患者入院时存在子宫动脉阻力指数（RI）异常（＞第95百分位数），其中31%的患者发生了严重并发症，HELLP综合征是其最常见的并发症，提示入院时子宫动脉多普勒异常可作为严重并发症的预测指标［16］。在生物标志物方面，一项纳入323例子痫前期孕妇的研究发现，单独应用可溶性fms样酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）/胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）比值（AUC 0.72，95%CI 0.62~0.81）、肌酐（AUC 0.71，95%CI 0.62~0.81）、乳酸脱氢酶（LDH）（AUC 0.73，95%CI 0.65~0.81）、血小板（AUC 0.65，95%CI 0.55~0.74）、丙氨酸转氨酶（ALT）（AUC 0.59，95%CI 0.49~0.69）、天冬氨酸转氨酶（AST）（AUC 0.61，95%CI 0.51~0.71）对严重并发症预测的准确率均不高，结合sFlt-1/PlGF比值、肌酐、LDH则可使预测的准确率略有提升（AUC 0.77，95%CI 0.68~0.85）［17］。此外，还有研究将sFlt-1/PLGF比值划分为“＞85为高危，＜38为低危，38~85为中危”，发现单独应用该比值预测不良结局的准确率为85.7%，明显高于血压和尿蛋白预测准确率（69%），但限于小样本研究（322例），尚需进一步验证［18］。上述研究提示单一指标的预测价值有限，均无法推荐用于严重并发症的预测，但开发和验证有预测价值的指标仍是值得继续探究的问题。

2.2  子痫前期严重并发症的预测模型  关于子痫前期严重并发症的预测模型，比较经典的是2011年在Lancent上发表的子痫前期综合风险评估（Pre-eclampsia Integrated Estimate of Risk，fullPIERS）模型，该模型纳入胎龄、胸痛或呼吸困难、血氧饱和度（SpO2）、血小板计数、肌酐和天冬氨酸转氨酶6个预测指标，对入院48h内发生严重并发症的预测准确率为0.88（95%CI 0.84~0.92），外部验证准确率为0.82（95%CI 0.76~0.87），入院7d内其预测准确率也较好（AUC＞0.7）［19］。该模型一经发表就激起了学界的研究热潮，各国学者相继在该模型基础上进行衍生和验证研究。因该模型建模时有约70%的孕妇为晚发子痫前期，为了进一步验证其对早发子痫前期的预测作用，有研究纳入了来自英国、荷兰、加拿大的1388例早发子痫前期患者，发现其预测准确率较既往报道有所降低（AUC 0.80，95%CI 0.75~0.86）［7］。为了建立适用于早发子痫前期严重并发症的预测模型，英国募集了53个产科中心，开展了一项大型的前瞻性队列研究（筛查了3302例孕妇，最终954例发生早发子痫前期），纳入母体年龄、胎龄、病史（慢性高血压、肾脏疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、子痫前期病史）、收缩压、深部腱反射、尿蛋白肌酐比、血小板、血清丙氨酸转氨酶、尿素、肌酐、血氧饱和度、降压药物或硫酸镁使用情况、子宫动脉多普勒异常、电子胎心监护异常、胎儿估重＜第10百分位数等22个预测指标开发了PREP模型，该模型预测48h内发生并发症的准确率为0.84（95%CI 0.81~0.87），能够对早发子痫前期入院48h内发生并发症的总体风险及时间进行个体化预测［20］。该模型预测指标较全面，且考虑了胎儿情况，但由于预测指标过多（容易出现缺失值导致偏差），且算法复杂，包含治疗变量（是否用硫酸镁和降压药及使用时间受医生经验影响），也被证实不适于大规模临床推广应用［7］。此外，还有研究在fullPIERS模型中加入生物标志物PLGF，但发现加入PLGF并不能提高fullPIERS模型的预测能力，且在该研究人群中fullPIERS模型的预测准确率（AUC 0.67，95%CI 0.59~0.75）远低于既往报道的外部验证结果（AUC＞0.75）［8］。随着不同国家人群的外部验证结果发布，fullPIERS模型也开始显现出一些局限性及误导性。在预测指标方面，有学者用我国人群验证该模型时发现其预测1例死亡病例发生严重并发症的概率为0.086，当把该病例的血小板和肌酐值调整到正常范围时，发生严重并发症的概率则＞99%，并进一步发现血小板和肌酐在模型中并不是独立的预测指标，存在一定程度的相互作用而可能影响预测效能。此外，在fullPIERS模型开发研究中SpO2就是容易缺失的数据，在很多国家（包括我国）患者入院时大多也没有常规记录SpO2［9］。另外，该模型是基于经济及医疗资源发达国家人群开发的，在中低收入国家人群中其预测准确率多有不同程度的降低，可能并不适用于中低收入国家，且该模型预测入院后48h内的严重并发症对于指导临床决策也存在一定的滞后性；但也有学者认为该模型设计简单，不需要结合生物标志物等昂贵的检查，可以在资源匮乏地区进一步验证并推广。

近年来，预测模型的开发也逐渐考虑到地域、经济、医疗资源的差异。针对资源匮乏地区，有研究者开发了一种简化的临床预测模型（miniPIERS），该模型仅涉及人口学特征（胎龄、产次）及症状和体征（高血压、蛋白尿、胸痛/呼吸困难、腹痛伴阴道流血），不包括任何实验室指标，但经外部验证发现其预测价值也非常有限，不宜推广［21］。2021年我国学者纳入东部（江苏省）和西部（四川省）两个医疗中心共1783例子痫前期孕妇，结合10个预测指标（入院时的胎龄、不规律的产前检查、症状、平均动脉压、红细胞压积、血小板计数、纤维蛋白原、白蛋白、总胆红素和尿素）建立了针对中国人群的子痫前期预测模型，该模型预测入院后48h发生严重并发症的准确率为0.867，外部验证预测准确率为0.841［9］，但该模型的开发者也明确指出此模型是基于回顾性研究建立的，患者症状可能没有如实准确记录，一些实验室指标可能是在已经采取临床干预后才检测的，不同医院对疾病管理策略的差异对模型的影响无法排除，纳入人群对我国其他地区人群的代表性也需进一步验证。

此外，还有研究者致力于单一并发症的精准预测，开发了HELLP综合征预测模型，该模型结合了种族、产次及既往是否有HELLP综合征及子痫前期病史、早孕期平均动脉压等，发现预测准确率为0.80（95%CI 0.7~0.91），敏感度为75%，特异度为79%［22］。2023年国外发表了一项结合心血管相关的6种microRNAs对HELLP综合征进行预测的研究，发现其预测准确率为0.903，敏感度为78.57%，特异度为93.75%，当在模型中加入早孕期子痫前期或胎儿生长受限筛查高风险指标时，其预测能力能够进一步提升到92.86%［23］。在PRES预测方面，2021年我国一项纳入123例PRES患者的研究发现，血清神经丝轻链蛋白（serum neurofilament light，NFL）单独或联合头痛对PRES预测的准确率分别为0.7664及0.9338［24］。2022年我国另一项包含33例PRES患者的研究结果显示，高血压急症、头痛、白细胞计数、血小板、ALT、基底动脉平均流速均是PRES的独立危险因素，基于上述指标建立的联合模型对PRES预测价值较高，但未提供其确切的预测准确率等数值［25］。在子痫的预测方面，有研究综合了既往发表的11项研究，发现头痛、视物障碍、上腹痛等症状单独或经双变量混合效应荟萃分析后均不能准确预测子痫，且预测特异度中等（83%~94%）、敏感度较差（29%~56%）［26］。在心衰、肺水肿方面，2022年美国一项纳入4171例子痫前期患者的研究发现，结合年龄、教育情况、孕产次、剖宫产史、分娩孕周、是否多胎妊娠、慢性高血压或妊娠期糖尿病8个变量建立的多因素逻辑回归模型预测子痫前期患者发生心衰、肺水肿等急性心血管疾病的准确率为0.72（95%CI 0.69~0.74），但该模型尚需外部验证［27］。此外，目前缺乏对于DIC、胎盘早剥和胎死宫内等并发症单独预测的相关报道。由此可见，目前单一并发症预测模型的开发多处于初步探索阶段，缺乏内外部验证，尚待进一步探究。另外，值得注意的是，近年来在模型构建方法上报道的机器学习算法和人工智能也有不可忽视的发展潜力［28］。

综上所述，对于严重并发症的整体或单独预测模型的开发，需充分考虑地域、人群、医疗资源的差异，应用有价值的预测指标，结合新型算法，建立适用于本地区人群的多指标联合预测模型是今后研究的重点。

03子痫前期严重并发症的防范

预防原发疾病是防范子痫前期严重并发症的关键，对于已发生的子痫前期，临床有效防范重在把握临床监测要点，动态评估病情，积极临床干预，个体化终止妊娠。

3.1  预防原发疾病，防范关口前移  降低子痫前期的发病率是防范子痫前期严重并发症的关键。因此，对子痫前期严重并发症的防范关口应该前移至预防原发疾病，对于子痫前期的预防目前仍建议参照我国2020年《妊娠期高血压疾病诊治指南》（以下简称“我国2020年指南”）推荐［1］。

3.2  严密临床监测，动态病情评估  严密临床监测的前提是把握临床监测要点。首先，孕妇的主观症状和体征应重视，有助于严重并发症的早期识别。一项纳入了2163例子痫孕妇的荟萃分析显示，子痫孕妇最常见的症状是头痛（66%）和视觉障碍（27%）［29］。因此，当孕妇出现持续性头痛、视物障碍时需高度警惕子痫，但也应排查是否存在高血压脑病和脑血管意外、PRES等。此外，呼吸困难伴水肿者需考虑是否存在肺水肿、心衰等；持续性上腹部疼痛者需注意排查有无肝包膜下血肿或肝破裂；持续性下腹疼痛、阴道流血者需警惕胎盘早剥等。其次，严密客观的血压监测是有效控制血压的前提，但应注意，严密（每日3次或4次）的血压监测有时并不能反映血压的真实情况，必要时需结合动态血压监测了解孕妇的血压情况。最后，终末靶器官损害相关指标的动态监测也不容忽视，血小板、凝血功能、肝酶、乳酸脱氢酶、胆红素等的动态观察是监测HELLP综合征发生发展的重要指标；肌酐、尿蛋白的动态监测有助于评估肾脏功能受损；胎儿生长发育指标、脐血流、胎盘厚度、电子胎心监护等动态监测对评估胎儿宫内安危也十分重要。

3.3  积极临床干预，严控病情恶化  积极的临床干预有助于延缓病情恶化。研究证实，硫酸镁和规范的降压药物的使用可显著降低子痫前期孕妇严重并发症的发生率［30］。硫酸镁作为解痉的首选用药，在预防子痫发作及复发中的作用毋庸置疑［11］。研究发现，重度子痫前期患者中，未接受硫酸镁治疗的子痫发生率为2%，接受硫酸镁治疗的子痫发生率＜0.6%［31］。Cochrane图书馆发表一项纳入了15项随机对照试验、包含11 444例孕妇的研究显示，硫酸镁虽不能明显降低子痫前期孕妇的死亡风险（RR=0.54，95%CI 0.26~1.10），但可使子痫前期孕妇发生子痫的风险降低一半以上（RR=0.41，95%CI 0.29~0.58）［32］。然而，对于子痫孕妇，硫酸镁的使用可同时降低孕产妇死亡（RR=0.59，95%CI 0.37~0.94）及子痫复发（RR=0.44，95%CI 0.34~0.57）风险［11］。此外，及时有效的控制严重高血压对防范子痫前期严重并发症至关重要。一项纳入465例严重高血压孕妇的回顾性研究显示，及时的控制严重高血压可使严重并发症发生率降低72%［33］。关于降压药物的选择及降压方案的推荐可参照我国2020年指南［1］。另外，当合并有严重的低蛋白血症时，适时补充白蛋白并后续给予利尿剂，也可显著降低心衰、肺水肿的发生率。

3.4  适当延长孕周，个体化终止妊娠  为避免子痫前期严重并发症导致的母儿不良结局，终止妊娠的时机应充分权衡早产与严重并发症发生风险［34-35］。虽国内外预测模型都致力于预测子痫前期患者入院48h内严重并发症的发生风险，但并不能为临床终止妊娠时机的决定提供实际指导。因此，在积极治疗子痫前期患者的同时，应动态评估病情变化，适当延长孕周，可参照我国2020年指南个体化决定分娩时机［1］。

04结语

目前尚无任何一种预测模型可推荐用于子痫前期严重并发症的预测，结合地域、经济、医疗资源差异，开发适用于本地区人群的预测模型应该是当前的探索方向。子痫前期严重并发症的防范关键在于原发疾病的预防；对于已发生的子痫前期，把握临床监测要点，动态评估病情变化，积极采取临床干预，尽量延长孕周，个体化终止妊娠是有效防范的关键。此外，也亟待更多高质量的循证医学证据为子痫前期严重并发症的预测和防范策略的制定提供参考，以有效降低母儿病死率，改善妊娠结局。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2024年8月 第40卷 第8期

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)