作者：杨月，于洋，李雅楠，于泳浩，元元，天津医科大学总医院麻醉科

孤独症谱系障碍是一种大脑神经系统发育紊乱疾病，多发于儿童。其核心症状包括语言及非语言的社会性沟通困难和重复的刻板动作。孤独症谱系障碍总体患病率为每1 000 名8 岁儿童中有23 名，男孩的患病率是女孩的4.2 倍。孤独症谱系障碍的发病率呈上升趋势，其病程可持续一生，且难以逆转。

孤独症谱系障碍的病因尚不清楚，但是公认该疾病受遗传和环境因素共同影响，患病儿童大脑发育期出现的结构异常可能是孤独症发病的直接诱因，母孕期因素、基因等遗传因素、神经毒性物质、代谢产物、营养物质、过敏和免疫因子、神经活性物质等都可能成为孤独症的病因。

近年来，对孤独症谱系障碍的临床研究成为精神病学、临床医学和临床心理学的热点。婴幼儿时期为大脑发育关键时期，有研究已经指出，在该时期接受多次或单次过长时间的全身麻醉及麻醉性镇痛药会影响婴幼儿的大脑发育，导致其远期孤独症样行为表现，但其确切机制尚不清楚。

本文通过综述儿童孤独症谱系障碍的潜在机制，探讨全身麻醉相关药物与儿童孤独症的关系及其临床意义，旨在为深入研究全身麻醉相关药物引起大脑发育相关损伤机制进而引发儿童孤独症谱系障碍及其临床治疗提供新的思路。

1.儿童孤独症谱系障碍的病因及发病机制

作为一种神经系统发育障碍性疾病，儿童孤独症谱系障碍的病因和发病机制尚未完全明确，但一般认为其与遗传因素、生物和环境因素有关。

1.1 遗传因素

研究表明，一些孤独症谱系障碍的患者存在明显的遗传易感性，直系亲属患病率也受遗传因素影响。有理论指出，具有重复、刻板、过于循规蹈矩等超系统性行为比较明显的两个人结合的后代更容易发生孤独症谱系障碍。

此外，与精神疾病类似，孤独症谱系障碍是一种复杂的多基因遗传疾病；因此，基因突变和染色体异常也与孤独症谱系障碍的发病密切相关，如α5 γ- 氨基丁酸A 型受体缺失、该基因的整体缺失等异常会导致类似孤独症谱系障碍的行为。然而，遗传因素只能解释其中10%～30%的孤独症谱系障碍成因，因此还需要深入研究其他可能的环境和行为因素。

1.2 生物和环境因素

孤独症谱系障碍70%～90%的因素与环境有关，包括前文提及的多种生物和环境因素。胃肠道功能紊乱在孤独症谱系障碍患者中较为常见，其发病率是正常儿童的3～4 倍。大量文献表明，孤独症谱系障碍与患者肠道微生物紊乱关系密切，且这种菌群紊乱与饮食模式无相关性；因此推论，在众多环境因素中，微生物、肠道与大脑构成的菌-肠-脑轴可能在孤独症谱系障碍的发展进程中起重要作用。

可能的机制：胃肠道中存在的微生物通过刺激肠神经系统从而激活迷走神经；肠道菌群产生的某些代谢产物通过血脑屏障进而在中枢神经系统中发挥作用；微生物之间的相互作用激活某种信号通路导致细胞因子释放产生系统效应。针对这些病因和通路，临床上需要更多地进行深入研究和探索。

2.全身麻醉药与儿童大脑发育及远期孤独症样行为的关系

2017 年，加拿大卫生部发布信息公告称：七氟烷、异氟烷、地氟烷、咪达唑仑、劳拉西拌、苯巴比妥、硫喷妥钠、丙泊酚和氯胺酮等全身麻醉相关药物的使用可能会对婴幼儿正在发育的大脑产生影响。并提出在妊娠期或儿童期（3 岁以内）重复或长时间（超过3 h）使用丙泊酚、氯胺酮、七氟烷、地氟烷这些药物,很可能导致对儿童的大脑发育产生如智力发育和学习沟通障碍等不良影响。

虽然对苯二氮类（如咪达唑仑）和巴比妥类药物（苯巴比妥、硫喷妥钠）的评估发现，孕妇和儿童使用这些药物对儿童大脑的发育造成不良影响的证据是有限的。但仍要注意，上述镇静药通常与其他静脉注射或吸入性麻醉药联合使用，药物的协同作用可能会增加与大脑功能有关的潜在不良反应风险。下文就常用于儿童并可能对儿童认知产生影响的全身麻醉药物主要包括芬太尼、氯胺酮、丙泊酚、氯胺酮、七氟烷、右美托咪定及咪达唑仑等展开讨论。

2.1 芬太尼

芬太尼是一种强效阿片类镇痛药，是临床上最常用的阿片类镇痛药之一，常被应用于小儿麻醉中。在啮齿动物模型中的研究表明，芬太尼通过高甲基化介导的前扣带皮质中GluN2B 亚基因编码的Grin2b 表达减少对幼鼠产生脑损伤和脑神经元凋亡等神经毒性作用导致幼鼠孤独样行为。虽然目前还没有证据表明芬太尼会在人类中产生类似的作用，但是这些动物研究结果表明，研究者需要进一步研究阿片类药物对大脑发育的潜在神经行为影响，以促进临床用药的安全性。

2.2 氯胺酮

氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，因其剂量相关的确切镇痛作用和对呼吸和循环抑制作用轻等优点而广泛应用于小儿外科麻醉。研究发现，多次注射氯胺酮后会导致重组人早期生长反应蛋白-1 表达下调和通过GM1-PI3K-AKTGSK-3β 信号通路导致新生小鼠脑皮质神经细胞的凋亡；而重组人早期生长反应蛋白-1 在学习记忆中起重要作用，因此氯胺酮会导致学习和记忆损害，有些在大脑发育时期即突触大量形成时期的损害可持续至成年，且不能随着中枢神经系统的进一步发育而被完全修复。赵菁华等研究发现，孕鼠长时间氯胺酮麻醉会导致子代幼鼠蛋白激酶和谷氨酸受体发生变化，影响海马体突触可塑性，最终导致学习和记忆能力的损害。

2.3 丙泊酚

丙泊酚是一种新型快速、短效静脉镇静药，目前广泛应用于临床麻醉诱导、麻醉维持和重症监护室中危重患者的镇静，其优点包括诱导起效迅速、苏醒快且功能恢复完善、患者术中全身麻醉体验好、术后恶心、呕吐发生率低等。

王翀鹤探究了衰老抑制基因KL 编码的蛋白质α-Klotho 对丙泊酚致认知功能障碍大鼠的治疗作用及机制时发现，经丙泊酚注射后，28 周（成年期）的大鼠出现认知障碍，且其海马组织神经元细胞具有明显的结构改变，细胞排列较疏散且不规则，大鼠海马组织中α-Klotho 表达降低，NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3 信号通路相关蛋白表达显著增加，并且海马区氧化应激程度明显提高。

田芹等实验结果显示，肥胖丙泊酚组与正常脂肪乳组、正常丙泊酚组、肥胖脂肪乳组比较，其β-淀粉样蛋白、Tau 和p-Tau 表达显著增加。因此推测丙泊酚麻醉可通过增加β-淀粉样蛋白、p-Tau 及Tau 表达导致未成年肥胖大鼠长时间认知功能受损。

刘辉等也发现了丙泊酚通过下调未成年肥胖大鼠海马组织中抗氧化因子1 和超氧化物歧化酶1 的表达使大鼠S100β（一种酸性钙结合蛋白）表达和氧化应激增加，从而导致其认知功能损害。作为临床上最常用的镇静催眠药，这些影响值得注意。

2.4 七氟烷

七氟烷是一种新型卤代羟基醚类吸入性全身麻醉药，优点包括低溶解度且无特殊香气、快速面罩诱导，排出迅速，也是小儿麻醉的常用药。有研究表明全身麻醉后不会引起学龄儿童不同程度的认知障碍，或即使产生影响和变化，这种变化也是可逆的，3 d内就可以恢复。

研究表明，孕期接受3 h 以内的2.5%的七氟烷麻醉，新生小鼠受损的神经元可以逐渐恢复，但超过6 h，会抑制神经突触和树突棘的形成，损害幼鼠的学习能力，但是这种损伤可被出生后的丰富环境缓解。

Tau 是一种低分子量微管相关蛋白，主要分布于中枢神经系统，Tau 蛋白的错误折叠和组装与许多神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病。Tau 蛋白磷酸化与年轻小鼠的认知障碍有关。Zhang等在动物实验中的研究发现七氟醚增加了Tau 蛋白的磷酸化并相继导致了白细胞介素-6 升高、线粒体功能障碍、突触丧失和年轻野生型小鼠的认知障碍，这些结果将促进更多对于Tau 蛋白的研究。

Lu 等发现七氟烷通过激活泛素- 蛋白酶体途径，特别是通过作用于鼠双微体基因和蛋白酶体来降低幼鼠神经元、突触体和海马神经元中的突触后致密蛋白95 水平。尽管七氟烷可能造成以上影响，但是相较于异氟烷来说，在眼科手术中，七氟烷更能有效改善小儿全身麻醉的术后认知功能、苏醒质量，降低术后躁动等不良反应的发生率。

2.5 右美托咪定

右美托咪定是一种新型的α2 肾上腺素受体激动剂，因其具有优良的镇静和抗交感作用，且对呼吸无抑制，对重要脏器具有保护作用，能够维持术中血流动力学的稳定，在各方面提高围手术期患者的舒适度与安全系数。

研究表明，右美托咪定能够通过调节细胞外信号调节激酶1/2 信号转导通路及磷酸化的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白等的表达改善咪达唑仑在全身麻醉术后所致的认知功能损害症状，发挥保护大鼠认知功能的作用；其他关于右美托咪定对术后认知保护的临床研究多为老年患者，这些研究对小儿术后认知或具有一定的参考价值，但还需考虑的一点就是，高龄是引起全身麻醉和术后认知功能障碍的一大重要因素。

2.6 咪达唑仑

咪达唑仑属于苯二氮类药物，主要通过与苯二氮受体结合作用于大脑边系统与脑干网状结构，有镇静、催眠、顺行性遗忘、抗惊厥、抗焦虑等功效。但是，李峰等探讨镇静药咪达唑仑导致神经功能损伤及作用机制时，将大鼠分为生理盐水对照组、咪达唑仑组、右美托咪定组，比较三组大鼠的神经元特异性烯醇化酶、中枢神经特异性蛋白S100β、逃逸潜伏期、水迷宫实验中的游泳速度、穿过原平台次数，并对脑组织病理切片进行分析，结果显示，咪达唑仑可能会造成神经功能损伤进而影响学习记忆功能，相比之下，一种新型药物瑞马唑仑对术后认知的影响小于咪达唑仑。

3.小结与展望

在时间上，全身麻醉药对儿童认知产生的不可逆或者远期影响多出现于大脑快速生长发育即突触和树突棘形成的时期，在空间上，海马体是调控生物认知、学习、记忆等能力的重要脑区，麻醉药物对动物神经毒性影响大多数作用点为γ- 氨基丁酸受体激动和N- 甲基-D- 天冬氨酸受体拮抗，这两种受体可以促进神经元分化、增殖及新生神经元的整合。未来的研究可以从以上方面深入。

目前，全身麻醉与儿童大脑发育及孤独症谱系障碍的关系尚未得到完全阐明。尽管已经有了一些研究成果，但仍存在许多问题。这项研究主要存在以下问题：首先，由于伦理方面患儿家长知情同意等因素的限制，儿科患者的病例相对较少，可供研究的案例数量不足。这是一个严重的问题，因为缺乏足够的样本容量会使研究结果的可靠性受到影响。其次，全身麻醉与儿童大脑发育及远期孤独样行为改变的关系还需进一步探索与研究。

具体来说，需要确定是哪种药物、哪种受体、哪条通路、哪些机制对其产生影响，若产生影响，这些影响是否可逆，若为确定可逆的，那么对于一些不得不做的儿童的全身麻醉及手术，可以向患儿家长解释，以免造成不必要的担忧与恐慌；若为不可逆，则如何减轻这些影响，这需要在动物模型和临床试验中开展更加深入的研究。再次，研究全身麻醉药物与大脑发育和孤独样行为的关系时，大多数动物实验使用啮齿类动物。

然而，啮齿类动物的大脑发育进程可能与作为灵长类动物的人类存在较大差异，这导致将动物试验的结果应用于人类的临床研究中可能会存在偏倚。因此，需要大量体内及体外实验的进一步研究和考证，以确保研究结果的可靠性和适用性。

总之，积极研究麻醉药物对儿童大脑发育及远期孤独样行为的影响，做到规范化、个体化、积极的管理，尽量保护每位患儿的认知功能是每一个医生的职责和使命担当。为了实现这一目标，需要开展更加深入的实验和研究，并建立一个合理的研究框架和方法论，以确保研究结果的科学性、可靠性和可重复性。同时，还要加强与临床医生和家长的通力协作，共同推动这项研究的进展。

来源：杨月,于洋,李雅楠等.全身麻醉药与儿童大脑发育及孤独症谱系障碍的关系及临床展望[J].中国医药导报,2023,20(35):45-49.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)