作者：潘萍，李予，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科

肾上腺是人体非常重要的内分泌器官，左右各一，位于腹膜后双侧肾脏上方，故名肾上腺。肾上腺由皮质和髓质组成，皮质占总体积的80%~90%，分泌皮质醇、醛固酮和雄激素；髓质由皮质包围，占总体积的10%左右，分泌肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺［1］。肾上腺疾病尤其是肾上腺皮质发生的疾病，因其特定的内分泌激素和性激素改变，可影响女性月经周期调节、排卵功能等，可导致女性不孕。本文着重阐述与女性不孕症相关的发生于肾上腺皮质的常见疾病，主要包括先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）、库欣综合征（Cushing syndrome，CS）和肾上腺皮质功能减退症（adrenocortical insufficiency，ACI）。

1  先天性肾上腺皮质增生症

CAH是一组常染色体隐性遗传性疾病，由于肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶缺陷，引起皮质类固醇合成障碍，继发下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生［2］，前体物质堆积，表现为皮质激素不足和继发高雄激素、高孕激素或性激素缺乏等。CAH是女性性发育异常的常见病因之一，多囊卵巢综合征（PCOS）的国内外诊治指南/共识中推荐PCOS的诊断需排除CAH［3-4］。根据类固醇合成酶缺陷的种类，CAH包括多种类型：21-羟化酶缺陷（21-OHD）、11β-羟化酶缺陷（11β-OHD）、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷（3βHSD）、17α-羟化酶/17，20侧链裂解酶缺陷（17-OHD）、细胞色素P450氧化还原酶缺陷（PORD）、类固醇生成急性调节蛋白（StAR）基因缺陷以及P450胆固醇侧链裂解酶（P450CC）缺陷。不同类型CAH的诊断主要依靠临床表现、生化和激素检测综合判断，必要时应用基因诊断，典型CAH的临床特征见表1［5］。其中21-OHD是CAH最常见的类型，占90%~95%，其他酶缺陷则属于罕见类型。

CAH患者性染色体和性腺是正常的，但这些酶缺陷影响了性激素的产生和作用，导致性腺轴紊乱，女性生育力下降。经皮质激素、促排卵和辅助生殖技术等恰当治疗后，大多数CAH患者可有效解决生育障碍。

1.1  21-OHD  21-羟化酶是肾上腺合成皮质醇和醛固酮的关键酶。21-OHD由CYP21A2基因变异导致，在临床表型上分为典型和非典型两类，其中典型21-OHD按醛固酮缺乏程度又分为失盐型和单纯男性化型［6］。失盐型具有明显的糖皮质激素缺乏、盐皮质激素缺乏和肾上腺来源的雄激素过多；单纯男性化型的严重程度次之。非典型21-OHD仅表现为肾上腺来源的雄激素过多，伴或不伴轻微的糖皮质激素不足，无盐皮质激素缺乏［6］。其异常激素为：皮质醇和醛固酮低下伴ACTH升高，肾素升高，肾上腺来源的雄激素增多，酶缺陷的前体物质孕酮和17-羟孕酮（17-OHP）水平升高。其中17-OHP升高是21-OHD特异性的诊断指标，美国内分泌学会2018年发布21-OHD临床实践指南推荐的17-OHP诊断界值可参阅文献［7］。成年女性21-OHD的临床表现主要有下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱和雄激素过多，前者包括月经不规则、闭经、排卵障碍、不孕、卵巢多囊改变（PCO），后者包括多毛、痤疮、脱发、秃头、阴蒂肥大［8］。非典型者通常在青春期或成年后才出现症状，部分甚至隐匿无症状。

21-OHD影响女性生殖功能是多重因素导致的：（1）受宫内高雄激素作用，外生殖器呈不同程度男性化。（2）外生殖器矫形手术后功能重建不良，阴道挛缩狭窄，阴道长度和阴蒂敏感性受影响，性交困难，性生活满意度下降。（3）高雄激素干扰促性腺激素释放激素（GnRH）/黄体生成素（LH）的脉冲分泌，抑制卵泡发育。（4）高孕激素使子宫颈黏液变黏稠，不利于精子穿透，抑制子宫内膜增长，抑制输卵管蠕动，同时也抑制卵泡发育。（5）LH升高和高雄激素导致卵巢PCO。（6）部分患者因性倾向问题和缺乏母性情感，无生育愿望［8-9］。

不同临床表型的女性生育力存在差异，失盐型显著降低，单纯男性化型亦受明显影响，非典型轻度降低或与普通人群相似，但流产率升高。笔者团队曾报道在21例非典型21-OHD合并不孕症的育龄期女性中，16例患者共有19次妊娠，妊娠率为76%；6次流产，流产率为31.6%［10］。瑞典一项基于人群出生医疗登记库的大数据分析显示，272例21-OHD女性与27 200例性别、年龄、出生地匹配的对照组比较，21-OHD女性生育子代少，而且生育第1个子代时年龄偏大，生育至少1个子代的比例（25.4%）显著低于对照组（45.8%）［11］。2022年一项Meta分析显示，CAH患者妊娠期糖尿病风险高，而子痫前期、早产和小于孕龄儿的发生率与对照组差异无统计学意义；67.8%行剖宫产，是对照组的3.86倍［12］。

2018年21-OHD临床实践指南指出，成年女性患者有明显高雄或不孕症时，建议行糖皮质激素治疗。计划生育或生育力受损者建议转诊生殖内分泌和（或）不孕专家进一步治疗，协同遗传医生进行遗传咨询和健康教育。妊娠后联合内分泌专科与产科共同管理，不应使用通过胎盘屏障的糖皮质激素如地塞米松［7］。21-OHD糖皮质激素治疗药物推荐见表2［7］。

1.2  17-OHD  17-OHD在CAH中占比不足1%，但在中国较为常见，仅次于21-OHD，由CYP17A1基因变异导致。17α-羟化酶在肾上腺和卵巢均有表达，缺乏时激素改变为：皮质醇和雌激素、雄激素等性激素缺乏，而盐皮质激素过多。典型者表现为外生殖器幼稚型、原发性闭经、低血钾、低肾素性高血压；非典型患者有自发性月经来潮和第二性征发育，但月经稀发，伴卵巢囊肿和不孕。迄今为止，尚未见自然妊娠的报道。笔者团队对5例17-OHD伴原发性不孕患者行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕的临床资料进行分析，纳入9个卵巢刺激周期和8个冻融胚胎移植（FET）周期，结果显示：（1）促排卵治疗刺激卵泡生长正常，雌二醇水平明显降低，与优势卵泡个数不符，卵子可正常受精和形成可利用胚胎。（2）在卵巢刺激周期即使采用糖皮质激素和GnRH激动剂双重抑制孕酮，卵泡晚期孕酮水平仍然升高，加之子宫内膜菲薄，无法移植新鲜胚胎。（3）采用适宜的糖皮质激素抑制肾上腺来源孕酮（见表2），必要时联合GnRH激动剂抑制卵巢来源的孕酮分泌，激素补充治疗方案下移植冻融胚胎，4例活产［13］。因高孕酮影响子宫内膜容受性，建议17-OHD相关不孕作为全胚冷冻的指征，采取“分段式”卵巢刺激和冻融胚胎移植的助孕方案。

1.3  PORD  细胞色素P450氧化还原酶（POR）可为21-羟化酶、17α-羟化酶和芳香化酶的催化反应提供电子转运体，POR缺陷时常表现为17α-羟化酶部分缺陷，伴有或不伴有21-羟化酶和芳香化酶的活性缺陷。PORD的典型临床表现为：出生时性别难辨，骨骼发育畸形，母体男性化，性激素和糖皮质激素分泌异常，无盐皮质激素不足。笔者团队报道1例原发性闭经伴不孕的PORD患者采用体外受精（IVF）助孕，经冻融胚胎移植获得双胎活产［14］。有文献报道，5例PORD患者均使用冻融胚胎移植获得遗传学子代，POR基因变异位点各不相同［12］。

1.4  其他类型酶缺陷  11β-OHD是与21-OHD相似的单纯肾上腺酶缺陷，在CAH中占5%~8%。11-去氧皮质醇和11-去氧皮质酮升高是特异性的激素指标，高血压是突出表现。其准确诊断非常重要，许多文献已证实11β-OHD患者应用糖皮质激素治疗可以快速控制血压，调整月经周期，恢复排卵，改善生育力［12］。3βHSD是同时累及肾上腺和卵巢的酶缺陷，皮质醇、醛固酮和睾酮、雄烯二酮合成均受阻，但脱氢表雄酮升高。临床表现异质性较大，典型者有失盐表现，需激素补充治疗维持性征和月经；非典型者外生殖器正常，月经规则。1991年有学者报道1例3βHSD采用IVF助孕获得活产，但该病例激素不典型，且早年无基因诊断，不排除误诊可能［12］。StAR基因缺陷是CAH最严重的类型，肾上腺和性腺的C21、C19及C18类固醇合成均严重受阻，皮质细胞中胆固醇和胆固醇酯大量堆积，肾上腺呈脂肪样外观，故也称作类脂质性肾上腺皮质增生症。典型者不能合成足量的雌激素诱发LH峰和排卵，妊娠后也不能产生足量的孕激素维持妊娠，需要IVF助孕和外源性补充孕激素维持妊娠。非典型者自然妊娠并活产分娩，孕期亦无需补充孕激素。P450CC缺陷比StAR基因缺陷更为罕见，激素变化与StAR基因缺陷相同，但肾上腺和性腺出现萎缩，尚未见妊娠相关报道［12］。

2  库欣综合征

CS又称皮质醇增多症，是由多种病因引起肾上腺皮质长期过量分泌皮质醇所产生的一组综合征，即内源性CS，分为ACTH依赖性（占70%~80%）和非ACTH依赖性（占20%~30%）［15］。ACTH依赖性CS通常由垂体ACTH瘤引起，即库欣病；非ACTH依赖性CS则由单侧肾上腺皮质肿瘤或原发性肾上腺结节增生所导致。外源性CS由长期应用外源性糖皮质激素或大量饮酒引起。典型表现有中心型肥胖、满月脸和紫纹，女性患者具有与PCOS相似的临床特征，如多毛、月经紊乱、闭经、不孕和高雄激素血症。文献报道有1/2 CS曾被误诊为PCOS或按PCOS治疗，或由妇科医生转诊［16］。根据2011年版的库欣综合征专家共识，同时检查以下至少2项试验作为初步检查：24h尿游离皮质醇、午夜唾液皮质醇测定和血清皮质醇昼夜节律检测。若结果异常，进行过夜或经典小剂量地塞米松抑制试验获得确诊。当定性诊断确立后，需进行病因检查或定位诊断［15］。

早期有学者报道CS女性卵巢纤维化，体积缩小，原始卵泡减少，皮质无增生和黄素化，从组织学上提示卵巢缺乏下丘脑垂体的刺激。后来有学者报道CS女性仅20%月经规则，月经周期长度与血皮质醇浓度有关，闭经者皮质醇水平显著高于月经稀发者，而与雄激素水平无关［17］。CS慢性无排卵可能的机制是：（1）肾上腺来源过多的雄激素以及肥胖促进了脂肪细胞将雄激素转化为雌激素，从而对下丘脑和垂体带来不恰当的反馈。（2）高皮质醇血症抑制促性腺激素释放。（3）升高的CRH和ACTH影响GnRH和LH分泌。

CS的治疗目标是患者症状和体征改善，激素水平及生化指标恢复正常或接近正常，下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复正常，长期控制防止复发［15］。根据病因不同，治疗方法有垂体腺瘤摘除术、放射治疗、双侧肾上腺切除、类固醇合成抑制剂和糖皮质激素受体拮抗剂的药物治疗。一项系统评价研究发现，活动性CS女性与CS治愈者相比，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期、胎儿丢失和子代患病等母儿不良结局风险高［18］。

3  肾上腺皮质功能减退症

ACI是指肾上腺皮质激素的合成及释放发生障碍而引起的疾病。根据病因分为原发性和继发性，根据病程分为慢性和急性。原发性ACI是由肾上腺皮质直接受损所致，糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素中的1种或多种激素缺乏；原发性慢性ACI又称为Addison病。继发性ACI是由下丘脑、垂体等病变引起的ACTH生成受损，或血中外源性糖皮质激素浓度长期升高，反馈抑制下丘脑和垂体的功能。ACI的临床表现无特异性，包括疲倦、乏力、恶心、呕吐、纳差、消瘦、体位性低血压、低钠血症和高钙血症。原发性ACI以皮肤色素沉着、高钾血症为特征；继发性ACI可合并其他腺垂体功能减退的症状，如闭经、腋毛阴毛稀少的性腺功能减退，以及甲状腺功能减退的表现［19］。生殖内分泌疾病早发性卵巢功能不全（POI）的国内外诊治指南/共识中推荐：POI诊断后的病因筛查需排除自身免疫性ACI，如Addison病［20］。

原发性ACI以Addison病常见，表现为皮质醇、醛固酮和肾上腺来源雄激素的前体物质缺乏，常由肾上腺自身免疫反应导致，超过80%伴其他自身免疫性疾病，如甲状腺自身免疫性疾病、1型糖尿病、白癜风、慢性萎缩性胃炎和POI［21］。文献报道，大约10%~20%的Addison病患者伴发POI，自身抗体如类固醇细胞抗体、17-羟化酶抗体、P450侧链裂解酶抗体的检出率高于不伴POI者［22］。

Bensing等［21］综述来自瑞典和美国2项基于人群的队列研究和2项临床研究，发现原发性ACI女性在诊断后生育次数减少，但确切的原因不清楚，尚缺乏评价原发性ACI女性的婚育观念和生育意愿的研究。因疾病原因，ACI女性雄激素水平偏低，虽然研究显示其性欲和性行为并未受到影响，但健康状态不良，活力下降。罹患慢性疾病时，患者不愿意承担父母的责任，伴发的甲状腺自身免疫性疾病或POI也会损害生育力。ACI的主要治疗方法是使用足量的激素补充治疗，包括单纯糖皮质激素或联合盐皮质激素治疗。有研究报道，未经治疗或控制欠佳的慢性ACI女性妊娠期和新生儿不良结局风险高，易出现早产、胎儿生长受限，剖宫产率增高，但控制良好时孕妇可顺利妊娠和分娩［21］。

4  结语

肾上腺功能与女性的月经、生殖和妊娠具有相关性，因类似的激素改变和临床表现，肾上腺疾病有时易被误诊为妇科生殖内分泌疾病［23-24］。如何筛查、识别和诊断肾上腺疾病，如何在备孕期和妊娠期治疗以及管理肾上腺疾病，需要妇产科医生学习和掌握内分泌专业知识，在临床实践中探索积累，进而总结提高，最终才能促进生育期女性的生殖健康，保护子代安全。

参考文献略。

来源：潘萍，李予.不孕症合并肾上腺疾病的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：614-618.

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