作者：朱依敏，浙江大学医学院附属妇产科医院
代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组以肥胖、高血糖（糖尿病或糖耐量异常）、血脂异常［高甘油三酯血症和（或）低高密度脂蛋白胆固醇血症］以及高血压等聚集发病为特征，严重影响机体健康的临床征候群。研究显示，孕前MS未纠正的女性，其妊娠期高血压、糖尿病等合并症或者并发症，以及早产、低体重出生等围产儿不良结局的发生率显著增高，然而，MS的诊断标准国际上目前尚未统一。MS与不孕症关系密切，而目前一些临床医生对于MS对生殖健康的影响认识尚有不足。因此，提高对MS的认识，以及孕前合理管理和纠正MS的不良代谢状态，对改善妊娠结局有积极意义。
1 代谢综合征与生殖健康
美国胆固醇教育计划成人治疗指南（National Cholesterol Education Program Adult Treatment Program Ⅲ，NECP-ATPⅢ）、国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）、欧洲胰岛素抵抗研究组（European Group for the Study of Insulin Resistance，EGIR）、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、美国临床内分泌学家协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）、中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）等提出的MS的诊断标准基本都涵盖了肥胖、血脂紊乱、高血压、高血糖和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），其中，NECP-ATPⅢ对MS的定义得到了学界广泛的认可。CDS发表的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，我国关于MS的诊断标准为具备以下至少３项。（1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰围男性≥90cm，女性≥85cm。（2）高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L或糖负荷后2h血糖≥7.8mmol/L和（或）已确诊为糖尿病并治疗者。（3）高血压：血压≥130/85mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）已确认为高血压并治疗者。（4）空腹甘油三酯（triglyceride，TG）≥1.70mmol/L。（5）空腹高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）＜1.04mmol/L［1］。MS的危险因素涉及环境因素、遗传因素和免疫因素等多种因素，IR则是代谢综合征的中心环节［2］。2023年发布的《代谢综合征病证结合诊疗指南》中的数据显示，我国20岁及以上人群MS的患病率高达31.1%，这一结果很令人担忧。
达到临床妊娠所需的时间（time to pregnancy，TTP）是衡量一对夫妇妊娠所需时间的指标，不孕症是指在12个月或更长时间的规律性无保护性交后未能妊娠。MS在不孕人群中的发生率引人关注，对被诊断为不孕症或接受不孕治疗的女性进行的研究表明，TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高及HDL-C水平降低与不孕或TTP延长有关［3］。Grieger等［4］的一项多中心回顾性研究发现，在初产妇中，12.4%（684/5519）患有MS，患有MS的妇女TTP更长，不孕症的风险较正常女性高出62%，无论其是否肥胖，表明HDL-C降低和TG升高是与不孕症风险相关的主要因素。
MS与多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）关系密切。PCOS是临床上最常见的排卵障碍性疾病，主要表现为月经不规则、雄激素水平升高和卵巢多囊改变，在病理生理学和临床特征上与MS有许多相似之处，包括IR、中心型肥胖、糖代谢受损、血脂异常等［5］。因此，PCOS被认为是最常见的生殖内分泌代谢综合征，而IR也被认为是PCOS生殖和代谢紊乱的关键病理生理学特征。PCOS患者中MS的患病率约为43%~47%，是普通女性人群的2倍［6］。与非高雄PCOS患者相比，MS在高雄PCOS患者中更为普遍［7-8］。Li等［9］对来自中国10个省市的15 924名育龄（19~45岁）汉族女性进行了大规模流行病学研究，在长达4年的随访后，发现MS的发生率随着PCOS患者年龄的增长而升高，与非肥胖患者［体重指数（BMI）19.9±2.51］相比，肥胖（BMI 26.6±3.3）合并PCOS患者的MS发生率显著升高（16% vs. 48%）。此外，MS也被认为与反复妊娠丢失有关。
另外，孕前合并MS的患者孕期更易出现各种妊娠并发症及不良妊娠结局，产后代谢性疾病的患病率也较正常妊娠女性高，新生儿结局及成年后远期代谢能力也会受到不同程度的影响。因此，展开MS的孕前管理势在必行，合理控制孕前BMI、血脂、血糖、血压可有效降低MS的发生风险和不孕风险，改善妊娠结局，降低母体与子代远期健康风险。
2 代谢综合征与不孕症的关系
2.1 MS导致卵母细胞及胚胎发育异常 中心型肥胖与MS密切相关，MS见于28%的超重与50%的肥胖美国女性［10］。高脂喂养小鼠的卵母细胞受精后，易发生胚胎发育迟缓，且囊胚的滋养外胚层与内细胞团的细胞量的比例更高［11］。卵泡液为卵母细胞的发育提供了重要的环境，但肥胖者卵泡液中的脂肪酸代谢相关产物有显著异常。Jungheim等［12］研究发现，卵泡液中升高的脂肪酸与女性卵丘细胞-卵子复合体（cumulus-oocyte complexes，COCs）形态和卵裂期胚胎数量呈负相关。Niu等［13］的研究则提示胚胎碎裂评分与油酸浓度呈正相关，与硬脂酸水平呈负相关；而小鼠COCs在成熟过程中若将其暴露于富含脂质的人卵泡液，则会发现其内质网应激标志物水平升高，获得MⅡ卵母细胞率降低［14］。还有一些研究比较了肥胖女性与正常体重女性排卵前卵泡环境的差异，发现BMI较高的女性卵泡液中胰岛素、乳酸、TG和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平较高，而类固醇激素结合球蛋白水平相对较低，这表明母体代谢环境对卵母细胞微环境有直接影响，而CRP水平升高提示局部炎症和氧化应激增加，可能影响胚胎发育潜能［15-16］。
2.2 MS导致子宫内膜容受性受损 孕激素和雌激素是两种胆固醇衍生的类固醇激素，它们协同介导子宫结构和功能的改变，为胚泡植入做好准备。脂质代谢紊乱可能会降低子宫内膜的植入能力。事实上，相当多的肥胖不孕症妇女即使有高质量的胚胎，移植后仍无法继续妊娠，这可能与肥胖女性胚胎植入窗口移位有关［17］。越来越多的证据表明，女性肥胖可能会损害子宫内膜容受性，而这恰恰是胚胎正常植入所必需的［18-20］。Zhang等［20］在控制胚胎因素后对22 043个首次自体冻胚移植周期进行分析，在调整了潜在的混杂因素后，发现肥胖与胚胎植入率、临床妊娠率和活产率降低有关。而对PCOS不孕女性的研究发现，肥胖会加重低度慢性炎症、IR和高雄激素血症，且发现子宫内膜容受性有关的数百个基因表达失调［21］。
3 代谢综合征的孕前管理策略
3.1 生活方式干预及体重管理 生活方式干预是MS患者最基础的治疗方式，健康的生活方式干预包括保持规律的作息、适度的运动、全面均衡饮食、充足睡眠、少烟酒，保持良好情绪（减轻抑郁、焦虑情绪）、合理控制体重等。其中，肥胖患者的体重管理尤为重要，孕前理想体重控制范围按照2002年公布的中国成人正常BMI标准范围是18.5~23.9。BMI≥24为超重，BMI≥28为肥胖，BMI＜18.5为体重过低。体重管理主要通过饮食控制及增加运动实现。根据《PCOS评估和管理国际循证指南推荐建议（2023年版）》建议：（1）成年人应限制久坐的时间。（2）成年人（18~64岁）应每周进行至少150~300min的中等强度活动或75~150min的高强度有氧活动或同等强度的二者组合，加上每周2个非连续日的肌肉强化运动（例如阻力/灵活性）来预防体重增加并保持健康。（3）为更有益于健康，应进行适度减重和防止体重反弹，成年人（18~64岁）应每周进行至少250min的中等强度活动或150min的高强度活动或同等强度的二者组合，再加上每周2个非连续日的肌肉强化运动（例如阻力/灵活性）［22］。而关于饮食，《PCOS评估和管理国际循证指南推荐建议（2023年版）》认为，现有研究证据表明没有任何一种饮食成分在人体测量指标、代谢、激素、生殖或心理方面优于另一种饮食成分，任何符合人群健康饮食指南的饮食组合都会对健康有益，在此范围内可以按照个人喜好和目标量身定制可持续的健康饮食，更显人性化。《中国居民肥胖防治专家共识》指出，改善膳食结构，养成科学饮食行为，应保证食物多样化，营养素摄入充足；增加全谷物、深色蔬菜和新鲜水果摄入，增加豆类及其制品、低脂奶类及其制品、水产品类摄入；减少煎、炸等烹调方式，控制油、盐、糖摄入；少饮用含糖饮料［23］。此外，减重手术可以帮助PCOS患者减轻体重，改善高血压，预防和治疗糖尿病、多毛症、月经不调，提高排卵率和妊娠率，但减重手术对人体伤害大，是最后“无可奈何”的减重选择方案。《中国２型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，MS的体重控制目标为体重在１年内减轻7%~10%，争取达到正常BMI［1］。
3.2 血糖控制及降糖药物使用 孕前应该控制血糖，以改善糖耐量受损及IR情况。《中国２型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，MS的血糖治疗目标为空腹血糖＜6.1mmol/L，糖负荷后2h血糖＜7.8mmol/L及糖化血红蛋白＜7.0%［1］。PCOS或反复妊娠丢失患者可在计划妊娠或寻求生育治疗时进行空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检测。作为控制血糖的首选药物——二甲双胍（胰岛素增敏剂）的降糖机制主要包括减少肝糖输出、改善IR、减少小肠内葡萄糖吸收、促进葡萄糖向肠道排泄。尽管二甲双胍可以穿透胎盘屏障，导致胎儿药物暴露，但在长期的临床使用中并未观察到明显的不良后果，现已应用于妊娠合并肥胖、PCOS、2型糖尿病以及妊娠期糖尿病患者。二甲双胍的使用没有显著增加近期的母胎风险，但血糖的有效控制往往需要联合使用胰岛素；此外，孕期二甲双胍的暴露对子代长期健康的影响目前仍存在争议，还需更大规模、更长时间的随访研究以提供更多的循证医学证据。因此，妊娠期使用二甲双胍需谨慎控制其适应证［24-26］，同时应注意，长期使用二甲双胍可引起维生素B12缺乏，用药前以及用药期间应关注维生素B12水平［27］。
除此之外，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）是一类具有类似肠促胰岛素活性的降糖药物，可显著降低糖化血红蛋白，减轻体重，适度降低血压，改善高脂血症，被批准用于治疗2型糖尿病。《PCOS评估和管理国际循证指南推荐建议（2023年版）》指出，GLP-1RA结合积极的生活方式干预，可用于成年PCOS患者的体重管理，但由于尚缺乏长期用药的安全性数据，多数专家意见是用药过程中应严格避孕。尽管最近的文献报道显示妊娠期使用GLP-1RA未增加出生子代的畸形率，但妊娠期使用除胰岛素以外的降糖药的安全性依然存疑，不久前有研究通过对来自6个国家的总计超过350万名受试者（其中包括妊娠前确诊2型糖尿病的母体5万余名）的子代进行了为期1年的跟踪调查，结果发现，与胰岛素相比，在妊娠早期接受包括GLP-1RA、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）和磺脲类在内的非胰岛素类降糖药（ADM）治疗，未增加子代重大出生缺陷的风险［28］。
3.3 血脂控制及降脂药物的使用 MS调脂的目标较为一致，即TG＜1.70mmol/L、HDL-C＞l.3mmol/L。LDL-C为首要降脂靶点，非HDL-C可通过计算获得（利用TC减去LDL-C，即可获得非LDL-C）是降脂治疗的次要干预靶点。《中国血脂管理指南（2023版）》指出，血脂干预决策推荐采用基于我国人群长期队列研究建立的“中国成人动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）总体发病风险评估流程图”进行评估，而MS中的高血压和糖尿病都是ASCVD风险评估中的高危因素［29］。但对于PCOS不孕患者，无论年龄和BMI如何，都应在被诊断为PCOS时进行血脂分析（TC、LDL-C、HDL-C和TG），之后的测量频率应根据是否存在高脂血症和其他危险因素或总体心血管风险而定。
降脂治疗的策略包括生活方式干预和药物治疗，生活方式干预包括合理膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制饮酒等，生活方式干预是降脂治疗的基础［29］。其中，关于合理膳食较为一致的认识是要限制饱和脂肪酸及反式脂肪的摄入，增加水果、蔬菜、全谷薯类、膳食纤维及鱼类的摄入。当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略。当他汀类药物或血脂康不能使LDL-C达标时，可联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂等。尽管他汀类药物对子痫预防有积极意义，但孕期使用的安全性也受到质疑，且既往大多数为小样本观察性研究。为此，一项纳入1 371 356名孕妇的回顾性队列研究比较了孕期使用他汀类药物和未使用他汀类药物的胎儿结局，结果发现他汀类药物或可以在孕期安全使用，孕期使用他汀类药物与子代先天性异常无相关性，但可能增加低出生体重和早产的风险，研究仍认为孕期使用他汀类药物需要慎重［30］。另有一个小样本的队列对照研究通过对妊娠中晚期子宫内暴露于普伐他汀出生子代的神经运动、认知和行为进行5年随访发现，妊娠期使用普伐他汀没有影响到子代的神经系统发育［31］。而有学者通过回顾2005—2018年挪威所有孕妇在妊娠前、妊娠期间和妊娠后他汀类药物和其他脂质修饰剂的药物使用情况，发现他汀类药物处方的开具在妊娠早期迅速减少，并在产后1年左右恢复到孕前水平［32］。因此，必须进行更多研究来进一步证实孕期使用他汀类药物的安全性，而对于孕前或孕期合并脂代谢异常的PCOS患者，建议与内分泌科、临床营养科医生共同管理。
3.4 血压控制及降压药物的使用 所有高血压的患者（尤其是MS患者）应每年监测血压；鉴于妊娠期高血压疾病和相关合并症的高风险，所有高血压患者也应该在计划妊娠时监测血压［22］。慢性高血压不孕患者当孕前血压升高达140/90mmHg时，建议行降压治疗。MS合并高血压患者的降压目标值的制定需要根据患者心血管危险分层来进行。根据中国人群心血管风险预测模型，合并MS的高血压患者至少属于高危人群，对此类患者可考虑将血压控制在＜130/80mmHg；若患者耐受，可考虑将血压控制在＜120/70mmHg。针对MS的改善，首先要改变生活方式，强调通过改变饮食、身体锻炼、减轻体重（BMI＜24）、戒烟限酒、心理健康等方面来改善胰岛素敏感性，这也是治疗MS的基础。降压药物则首选拉贝洛尔（50~150mg，3~4次/d，口服），建议根据血压监测情况调整用药；对口服单一降压药物血压控制不佳者，可考虑联合药物口服降压，如硝苯地平或硝苯地平缓释片；口服药物血压控制不满意者，可使用静脉给药降压，如拉贝洛尔、酚妥拉明等。此外，孕前门诊或首次产前检查时都应仔细排查是否存在子痫前期高危因素，例如高龄、多胎妊娠、子痫前期家族史等，并进行详细记录。
4 结语
不孕症病因复杂，临床工作中应对存在MS高危因素者进行重点排查，重视高血糖、高血压、高血脂及IR等因素的孕前管理［33］。对合并MS的不孕症患者，妊娠前在强调生活方式干预控制体重的基础上，还应控制血压、血脂、血糖，改善IR，以进一步改善妊娠结局，提升母儿健康。
参考文献略。
来源：朱依敏.不孕症合并代谢综合征的孕前管理［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：604-608.
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