作者：谭丽，耿旭景，郑州大学第二附属医院生殖医学科

尽管现代医学不断发展，不孕症仍然是困扰许多家庭的难题。不少不孕症患者在诊治过程中，发现其合并甲状腺肿瘤或甲状腺功能异常，这增加了临床医生的治疗难度。近年来甲状腺肿瘤的发病率逐渐上升，以45岁以下年轻女性为主［1］，发病率的增高可能与更为敏感的多普勒超声诊断技术有一定关系。甲状腺癌目前已成为增长最快的恶性肿瘤，其发病率在女性恶性肿瘤中更是居于前5位［2］，是业界关注的热点问题。甲状腺癌以及妊娠期甲状腺结节的诊治已有相关共识［3-5］，但对于不孕症合并甲状腺肿瘤的治疗方案目前尚未见相关的共识或指南。由于不孕症患者是特殊群体，妊娠期合并甲状腺疾病可能导致妊娠期并发症及母儿不良结局的发生［6］。

因此，对不孕症患者在孕前是否应该治疗甲状腺肿瘤，需考虑对之后的妊娠和胎儿的影响，本文检索相关文献，对不孕症合并甲状腺肿瘤的临床处理原则作一阐述，供临床医生参考。

1  不孕症合并甲状腺肿瘤的分类

甲状腺肿瘤大体上分良性和恶性两种。良性肿瘤以甲状腺腺瘤、甲状腺囊肿、甲状腺功能亢进（简称甲亢）、结节性甲状腺肿为主。甲状腺肿瘤大多数为良性肿瘤，少数为恶性肿瘤。在甲状腺功能活跃期易于发病，多数在20~40岁，而不孕症患者恰恰多数在这个年龄范围。甲状腺良性肿瘤中腺瘤占多数，在缺碘区域或低碘饮食地区发病率较高。绝大多数体积较小的良性甲状腺肿瘤没有临床症状，往往在体检时医生触摸或超声检查中发现。多为单发、质地偏软，吞咽时可上下移动。当结节较大压迫周围组织时，可出现压迫症状，如声音嘶哑、憋气甚至呼吸不畅等。良性结节病程较长，生长缓慢，无颈部淋巴结肿大。如有心悸、怕热、消瘦和情绪急躁易怒，伴有手指震颤或突眼等症状，超声检查发现甲状腺弥漫性肿大或伴局部结节，应考虑毒性甲状腺肿（甲亢）。超声检查显示肿瘤图像光点分布均匀、形态规则、边界整齐、囊腔内无明显乳头、血流不丰富、弹性成像评分较低。如果是无功能结节，甲状腺功能指标无明显变化；如果促甲状腺激素（TSH）水平降低，伴有血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）增高，提示为高功能结节。

由于甲状腺属于浅表器官，采用超声检查方便且图像清晰，故超声是诊断甲状腺疾病必需且首选的检查手段，也是临床诊断甲状腺肿瘤的主要手段之一。当然术前最好结合细针穿刺病理学检查（fine-needle aspiration cytology，FNAC），同时建议在超声引导下穿刺可提高成功率。FNAC与术后病理检查结果的符合率约为90%，可尽早明确肿瘤的良恶性，以便指导手术方案的制定。

甲状腺恶性肿瘤主要是甲状腺癌，少数为肉瘤。甲状腺癌分为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）以及甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），其中85%~90%为PTC。PTC和FTC分化较好，故合称分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），其为低度恶性，预后较好；MTC为中度恶性；而ATC恶性程度最高，预后最差。

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，在女性中更常见，男女发生率之比为1∶3。其发病可能与缺碘或高碘、雌激素水平、电离辐射及癌基因变异有关，10%~20%的髓样癌有家族遗传史。PTC多见于30~39岁［7］，FTC多见于30~49岁，ATC则多见于70岁以上高龄患者。DTC早期无明显症状，且肿瘤生长缓慢，仅在体检或超声检查时发现，隐匿性癌可较长时间保持隐匿状态而无自觉症状或体征。不孕症患者大多是在体检或辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）助孕术前检查时发现。未分化癌约50%早期便有局部浸润或远处转移，如果甲状腺结节在短期内迅速增大，应该考虑恶变可能。超声图像表现为肿瘤回声不均、无明显包膜或包膜血流丰富呈“火焰山”样变化，加之有细小的沙砾样钙化灶，弹性成像分值较高（多数＞4分），要注意甲状腺癌的可能性大；FNAC及CT可辅助诊断。

2  甲状腺肿瘤与不孕症及妊娠的关系

甲状腺肿瘤是否影响女性受孕，与甲状腺肿瘤是否合并有甲状腺功能异常有关。如果TSH正常，其对女性排卵及妊娠无明显影响；但如果甲状腺肿瘤合并甲状腺功能及甲状腺抗体异常，不仅影响代谢功能，而且还会对女性生殖功能产生不良影响，导致月经不调、卵巢多囊样改变［8］、高雄激素血症、不孕及不良妊娠结局［9］。甲状腺癌的治疗尤其是放射治疗会降低女性抗米勒管激素（AMH）水平及生育力［10-11］，延长获得成功妊娠的时间［12］。在调节颗粒细胞增殖、凋亡过程中，甲状腺激素与卵泡刺激素（FSH）有一定的协同作用，可促进颗粒细胞的激素分泌功能，因而甲状腺激素分泌减少可影响卵泡质量及妊娠结局。刘晓洁等［13］对108例甲状腺功能减退（简称甲减）患者的助孕资料进行分析，结果显示，甲减女性经治疗后行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕，其助孕结局与无甲减女性无差异；但胎儿早产风险增加，新生儿出生体重明显降低。另有研究对76例甲状腺癌患者术后半年助孕，结果发现妊娠率和活产率在甲状腺抗体阳性组明显低于抗体阴性组，认为甲状腺抗体阳性是甲状腺癌治疗后IVF/卵胞浆内单精子注射（ICSI）负面结局的主要影响因素，其机制可能与免疫调节紊乱有关，与TSH水平无关［14］。

国内外关于甲亢合并甲状腺癌的报道数量逐年上升，一项大样本研究发现，甲亢组患甲状腺癌的风险是无甲亢组的6.8倍［15］，说明甲亢与甲状腺癌之间有一定的关系。故甲状腺癌患者中部分患者可能会伴有甲亢，而伴有甲亢的甲状腺癌势必会影响女性受孕。因此，对甲状腺肿瘤患者必须要行甲状腺功能检测，尤其是TSH和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的测定，并根据结果采取相应的处理。

关于妊娠对甲状腺癌的影响，大多数研究表明，妊娠不会使DTC患者的预后变差。多数报道认为，妊娠期甲状腺自身会发生复杂的变化，人绒毛膜促性腺激素（hCG）对甲状腺有刺激作用；妊娠期雌激素和孕激素的增高会对甲状腺癌的发生和预后产生影响。雌孕激素受体可以调控细胞周期蛋白D1（cyclin D1）表达，进而加快甲状腺癌细胞的增殖［16-17］。同时，雌孕激素还能上调抗凋亡基因的表达，抑制甲状腺癌的凋亡。向俊等［18］研究提示，妊娠有可能促使分化型甲状腺癌包膜外侵、颈部淋巴结转移，进而导致病情恶化；但2011年美国甲状腺协会在《妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》中研究了妊娠对疾病复发率和生存率的影响，结果显示妊娠对甲状腺癌患者的生存率、复发率和疾病相关病死率无明显影响，提示妊娠不会增加肿瘤复发的风险。因此，妊娠对甲状腺癌的影响尚无定论，还需要更多的临床观察。

甲状腺恶性肿瘤对妊娠及胎儿有无影响更是医患共同关心的问题。近年来，随着肿瘤诊治技术的提高，许多女性癌症患者治疗后有生育意愿，故妊娠合并恶性肿瘤的病例逐渐增多。童彦艳等［19］对252例妊娠合并恶性肿瘤的病例进行组织学分类发现，占比最高的是甲状腺恶性肿瘤，占77.8%，这些病例均在妊娠前或妊娠期确诊，其产后出血、胎儿生长受限等不良结局的发生率均高于对照组，而且妊娠期甲状腺癌的治疗方法，如甲状腺切除、抑制TSH治疗、放射治疗等，都可能会影响甲状腺功能和胎儿的发育。

因此，妊娠期对甲状腺恶性肿瘤的治疗应注意治疗时机和方法，禁止实施放射治疗，并注意甲状腺功能的维系。

3  不孕症合并甲状腺肿瘤的临床处理原则

3.1  不孕症合并甲状腺良性肿瘤的临床处理  因甲状腺良性肿瘤有恶变和引起甲状腺功能异常的可能，故不孕症患者如果发现有甲状腺腺瘤，应尽早进行甲状腺功能尤其是TSH和TPOAb的检测，并行超声弹性成像检查，明确肿瘤的良恶性。建议请头颈外科、内分泌科、产科、生殖科一起行多学科诊疗（MDT），制定最佳的治疗方案。直径＞1cm的肿瘤应进行FNAC，如病理及超声检查均提示良性肿瘤，患者无局部压迫症状，在征求患者及家属同意的前提下，可在密切观察下妊娠，根据不孕原因积极治疗不孕；如果有ART助孕适应证，可直接行ART助孕。妊娠期定期复查甲状腺彩超，观察肿瘤生长速度，并定期检查甲状腺功能，如果肿瘤无明显生长，可继续妊娠而无需干预；如果肿瘤增大明显（体积增加50%，直径增加20%），影像学提示包膜外侵或淋巴结转移，应立即行FNAC以确定是否癌变。如果甲状腺良性肿瘤体积较大，或者局部有压迫症状，患者愿意优先选择治疗肿瘤，也可以考虑手术切除腺瘤，术后检查甲状腺功能正常后再行备孕。如果甲状腺功能减退，可补充左旋甲状腺素，待甲状腺功能正常后再备孕或助孕。

3.2  不孕症合并甲状腺恶性肿瘤的临床处理  尽管多数文献认为，分化型甲状腺癌低度恶性，预后较好，但由于妊娠对甲状腺癌有一定的刺激作用，有可能促进甲状腺癌病情恶化及淋巴结转移［18］，且有研究提示妊娠合并甲状腺恶性肿瘤的产妇发生产后出血、胎儿和新生儿预后不良的概率会增高［19］，所以不孕症合并甲状腺恶性肿瘤的女性在治疗不孕症之前，应该优先治疗甲状腺恶性肿瘤，待甲状腺功能控制正常且平稳后再考虑生育。关于具体手术方式、范围、术后是否需要辅助治疗，建议请头颈外科、内分泌科、产科、生殖科MDT会诊，制定方案时要考虑到甲状腺癌的治疗对不孕症患者甲状腺功能的影响，以及妊娠期甲状腺功能的可能变化和对胎儿的影响，同时要根据患者年龄及卵巢储备情况，决定先治疗原发病还是先保存女性生育力。

甲状腺恶性肿瘤的治疗仍以外科手术治疗为主，术后辅以内分泌治疗，必要时辅以放射性核素治疗；但由于不孕症患者一般短期内有生育需求，故尽量不用131I放射治疗，因为放射治疗后1年AMH水平下降，会降低女性患者的卵巢储备功能和生育力［10］。然而，Nies等［20］研究发现，对于青春期（＜18岁）甲状腺癌患者行放射治疗，成年后55例幸存者的生殖特征及AMH水平无明显异常，故推测131I治疗后近期（1年左右）可能对AMH有暂时的影响，日后卵巢功能有逐渐恢复的可能。DTC低度恶性，早期行包括腺瘤的病侧甲状腺腺叶或部分切除，晚期行甲状腺全切，术后应用左旋甲状腺素，可预防甲状腺功能低下，并抑制TSH水平（＜2.0mU/L）［21］，当TSH稳定后再开始促排卵或进行ART助孕治疗。但如果患者高龄（＞35岁），或卵巢储备功能低下，可考虑先促排卵和体外受精，全胚冷冻保存生育力，然后再治疗甲状腺恶性肿瘤。

MTC恶性程度中等，可侵犯颈淋巴结和发生血行转移。其治疗方法以外科治疗为主，必要时辅以放射治疗或靶向治疗。对于MTC，尤其伴有高危因素，如多个灶癌、淋巴结转移或远处转移、有家族史或电离辐射接触史者，由于复发风险高，应行全甲状腺切除术，术后应使TSH＜0.1mU/L［5］。

ATC多见于老年人，高度恶性，进展迅速，在不孕人群中发病率较低。预后很差，平均生存期仅数个月，大多数患者就诊时已经属于晚期，难以彻底切除。不孕女性如果患有ATC，建议不应考虑生育问题，需主要治疗原发病以延长生存期。

综上所述，对于不孕症合并甲状腺肿瘤的患者，应首先确定肿瘤良恶性，小的良性肿瘤可以先治疗不孕症及妊娠；有压迫症状的良性肿瘤可以先切除甲状腺肿瘤再妊娠；甲状腺恶性肿瘤建议先治疗，待甲状腺功能平稳后再考虑妊娠，妊娠期行超声检查及甲状腺功能检测；当然，如果患者高龄、卵巢功能低下，可考虑先行ART全胚冷冻保存生育力，然后再治疗甲状腺恶性肿瘤［22-25］。由于DTC占多数，所以不孕症合并甲状腺肿瘤者大多预后良好。

参考文献略。

来源：谭丽，耿旭景.不孕症合并甲状腺肿瘤的临床处理［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：600-603.

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