作者：米兰，张岱，樊尚荣，薛敏等，北京大学第一医院，北京大学深圳医院，中南大学湘雅三医院，天津医科大学总医院，西安交通大学第一附属医院，北京清华长庚医院，北京大学第三医院

外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）是由假丝酵母菌感染引起的阴道炎症，是最常见的妇科阴道炎症之一。VVC特殊的外阴阴道瘙痒和烧灼感严重影响患者的工作和生活，故应对之有足够的重视。重度VVC是指症状及体征评分≥7分者，治疗方案推荐延长疗程［1］。为研究酮康唑栓治疗VVC的有效性和安全性，本文以中国VVC诊治指南的推荐用药硝酸咪康唑阴道软胶囊为阳性对照药，进行随机、多中心、平行对照的临床试验。现报道如下。

1  资料与方法

1.1    研究对象  本研究于2022年4月至2023年10月由北京大学第一医院、北京清华长庚医院、西安交通大学第一附属医院、中南大学湘雅三医院、天津医科大学总医院、北京大学深圳医院、浙江大学医学院附属妇产科医院、北京大学第三医院、哈尔滨医科大学附属第一医院9家医院共同开展，以确诊为重度VVC的患者为观察对象，采用前瞻性研究，随机、阳性药物平行对照的多中心临床研究设计，计划观察318例，按照1∶1比例以随机数字表法分配至研究组与对照组，研究组159例，对照组159例。去除脱落病例，最终共纳入277例患者，其中研究组140例使用酮康唑栓，对照组137例使用硝酸咪康唑阴道软胶囊。

 纳入标准：（1）参照文献［1］评分标准，症状及体征评分≥7分的重度VVC患者。（2）年龄18~50岁的女性，已婚或有性生活史、非月经期。（3）育龄女性在研究期间同意采取屏障避孕措施。（4）自愿受试并签署知情同意书。

排除标准：（1）妊娠及哺乳期女性。（2）对研究所用药物成分有接触过敏者。（3）合并有阴道毛滴虫病、细菌性阴道病者。（4）近3个月内应用过系统性抗真菌药物，近2周外阴阴道内使用过抗真菌药物者。（5）近2周内因其他外阴阴道疾病进行过治疗或有阴道灌洗者。（6）可疑子宫颈恶性病变者。（7）3个月内系统应用糖皮质激素或免疫抑制剂者。（8）3个月内参加过其他药物临床研究者。（9）研究者认为存在其他不能纳入的原因。

1.2  研究方案  受试者按照进入研究的顺序，中心随机分配至研究组及对照组，采用随机、对照、开放的多中心临床研究。本研究经北京大学第一医院伦理委员会批准（伦理审批号：2021科研433）；其余参与单位进行伦理备案：北京清华长庚医院（22548-1-01）、西安交通大学第一附属医院［2022伦审科字第（043）号］、中南大学湘雅三医院（22018）、天津医科大学总医院（IRB2021-YX-248-01)、北京大学深圳医院(北大深医伦审［2022］第（051）号）、浙江大学医学院附属妇产科医院（IRB-20220250-R）、北京大学第三医院［（2022）医伦审第（332-02）号］、哈尔滨医科大学附属第一医院（哈医一科研/文章伦审202246）。

1.2.1  治疗方法  （1）研究组：酮康唑栓（批准文号：国药准字H20120052；规格：酮康唑400mg；上市许可持有人：北京佳诚生物医药科技开发有限公司；生产厂家：浙江莎普爱思药业股份有限公司），使用方法：每晚用栓剂1粒，400mg/粒，患者平卧后纳入阴道深处，连用6d。（2）对照组：硝酸咪康唑阴道软胶囊（批准文号：国药准字J20160028；规格：硝酸咪康唑400mg；生产厂家：西安杨森制药有限公司），使用方法：每晚用1粒，400mg/粒，患者平卧后纳入阴道深处，连用6d。

1.2.2  疗效评价及随访观察指标  用药结束后10d第1次随访，30d第2次随访，两次随访分别进行症状及体征的评价及真菌学评价。

1.2.2.1  主要疗效指标  用药结束后10d的临床总有效率（症状及体征评分改善率≥67%且真菌学检测阴性）。主要症状及体征指外阴瘙痒和疼痛烧灼感，外阴充血水肿，白带异常及抓痕、皲裂、糜烂。症状及体征评分改善率=（治疗前合计分值-治疗后合计分值）/治疗前合计分值×100%。

1.2.2.2  次要疗效指标  （1）用药结束后10、30d的临床疗效评价，包括痊愈：症状、体征消失，症状及体征评分改善率≥67%；有效：症状、体征均有好转，症状及体征评分改善率≥30%且＜67%；无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，症状及体征评分改善率＜30%。（2）用药结束后10、30d的真菌学疗效评价：阴道分泌物涂片菌丝阴性、芽生孢子阴性为痊愈，反之为未愈。将10d随访时临床痊愈及真菌学转阴但30d随访时真菌学阳性者定义为复发。（3）用药结束后10、30d各项症状及体征评分改善率。

1.2.2.3 不良事件  对所有参与者进行安全性分析，包括生命体征、妇科查体、临床症状评估等方面。

1.3  统计学方法  采用SAS软件（9.4版本）分析。疗效指标采用PPS和FAS分析，安全性指标采用SS分析。计数资料用例（%）表示，采用卡方检验。所有的统计检验均采用双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床基线资料  入组277例患者，治疗后10d随访时脱落18例，违背方案4例，用药不足80%者2例，共253例进行临床及真菌学评效（研究组136例，对照组117例）；痊愈患者继续随访，治疗后30d随访时有206例进行临床及真菌学评效。研究组和对照组患者平均年龄为（32.67±7.46）岁、（31.76±7.35）岁；BMI（21.77±3.67）、（21.93±3.42）；基线症状及体征评分为（8.16±1.48）分、（8.40±1.66）分，上述指标两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2  主要疗效

2.2.1  治疗效果评价  第1次随访时显示，研究组136例患者的临床总有效率为84.6%（115/136）；对照组117例患者的临床总有效率为78.6%（92/117），两组比较差异无统计学意义（χ2=1.485，P=0.223）。

2.2.2  治疗前后的临床症状及体征评分改善率  第1次随访时显示，研究组136例患者临床症状及体征评分总评分从8.16分降低到1.10分，对照组从8.40分降低到1.21分；研究组痊愈124例，临床痊愈率为91.2%；有效8例（5.9%）；无效4例（2.9%）。在对照组117例患者中，痊愈103例，临床痊愈率为88.0%；有效10例（8.5%）；无效4例（3.4%）。两组第1次随访时临床疗效比较差异无统计学意义（χ2=0.827，P=0.719）。

第2次随访时显示，在研究组111例患者中，痊愈102例，临床痊愈率为91.9%；有效6例（5.4%）；无效3例（2.7%）。在对照组95例患者中，痊愈77例，临床痊愈率为81.1%；有效13例（13.7%）；无效5例（5.3%）。两组第2次随访时临床疗效比较差异无统计学意义（χ2=5.293，P=0.073）。

2.2.3  治疗前后的真菌学疗效评价  第1次随访时研究组真菌学痊愈率与对照组比较差异无统计学意义；第2次随访时研究组真菌学痊愈率明显优于对照组（χ2=5.292，P=0.021）。见表1。

在所有253例患者中，对初次治疗后临床痊愈及真菌学转阴且30d有真菌学随访结果者198例进行分析，结果发现研究组和对照组的临床痊愈患者中，在30d随访时真菌学阳性者（复发）比例分别为14.8%（16/108）和26.7%（24/90），两组差异有统计学意义（χ2=4.277，P=0.039）。

2.3  不良事件  共发生不良事件117例次（研究组47例次，对照组70例次）。其中与研究药物的关系为“可能有关及以上”的不良反应研究组为16例次，对照组为51例次。

按受试者分析，在全部“至少使用过1次研究药物”的277例受试者中，共有86例发生了不良事件［研究组34例（24.3%，34/140），对照组52例（38.0%，52/137）］，其中判断为不良反应研究组为15例（10.7%，15/140），对照组为39例（28.5%，39/137），差异有统计学意义（χ2=13.905，P＜0.001）。相关不良反应主要为外阴烧灼感、瘙痒感。共出现3例药物过敏反应，均发生在对照组。

3  讨论

3.1 酮康唑栓治疗重度VVC方案的合理性  VVC是女性最常见的阴道感染性疾病，主要症状为外阴瘙痒和白带增多，症状严重者称为重度VVC，包括严重的瘙痒及外阴广泛的充血、水肿、皲裂和糜烂形成等，属于复杂性VVC的一种，治疗上有一定难度。美国性传播感染治疗指南认为：重度VVC对于常用的阴道/口服短疗程疗法疗效欠佳，推荐7~14d阴道给药或者氟康唑150mg口服2剂，间隔72h［2］。我国《外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）诊治规范修订稿》建议：重度VVC的治疗应在单纯性VVC的治疗基础上延长疗程［1］。本研究所使用的酮康唑栓400mg，推荐单纯性VVC疗程为3d；对照组硝酸咪康唑阴道软胶囊400mg，推荐单纯性VVC疗程也是3d。因此，本研究治疗重度VVC患者两组均延长疗程至6d，符合指南推荐。

3.2 酮康唑栓阴道给药的优势  酮康唑是第一款口服活性抗真菌药物，作为一种高效广谱抗真菌药物，自1978年被临床广泛用于治疗浅部和深部真菌感染［3］。酮康唑在最初的临床实践中，主要以口服为主；当酮康唑得到广泛长期的使用后，人们观察到此药具有肝脏毒性，故酮康唑对肝脏的损害得到了重视，但其具有适应范围广、不易产生耐药性、重复治疗仍有效和透皮吸收率低等优点。因此，为了减少口服酮康唑引起的毒副反应，现多将酮康唑制成外用制剂如软膏剂、洗剂和栓剂用于局部治疗［4］。对健康女性的研究发现，酮康唑栓400mg阴道给药的血浆浓度时间曲线下面积是同等剂量口服制剂的0.5%，单剂量阴道给药酮康唑的全身吸收量几乎可以忽略不计，且即使阴道给药1200mg也没有观察到局部或全身副反应［5］。酮康唑栓用于治疗VVC是一种“扬长避短”的选择，既大大减轻了药物的各种毒副反应，又充分发挥了酮康唑高效杀菌的优点。

本研究使用的酮康唑栓于2012年上市（国药准字H20120052），本文显示酮康唑栓6d治疗重度VVC的疗效与我国《外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）诊治规范修订稿》［1］推荐的标准方案硝酸咪康唑阴道软胶囊6d疗法疗效相当，而不良反应发生率更低；在30d随访时两组疗效差异虽无统计学意义，但研究组痊愈率稍高于对照组，而研究组真菌痊愈率显著优于对照组。我们对产生这一现象的原因进行了分析：酮康唑和硝酸咪康唑均属于唑类抗真菌药物，具有广谱抗真菌作用，但酮康唑由于口服时存在副反应，2015年后临床应用较少，检索国内外文献，仅有伊朗、墨西哥等国家有阴道剂型药物的临床研究，体外药敏实验显示白假丝酵母菌对酮康唑的敏感性高于硝酸咪康唑［6-7］。墨西哥学者的研究发现，墨西哥酮康唑耐药菌株比例高与酮康唑在墨西哥的大量使用相关［8］。而我国大多数VVC的致病微生物都是白假丝酵母菌，占85%左右［9］。此外，硝酸咪康唑在中国已经是非处方药物，可在药店购买，我国有数据显示，2006—2013年随着硝酸咪康唑使用年限的延长，对白假丝酵母菌的敏感度逐年下降，从57.1%下降至35.3%［10］。本研究显示，酮康唑栓的抗真菌疗效更佳，可能与中国人群硝酸咪康唑的广泛应用导致其耐药率升高有关［11-13］。

综上所述，酮康唑栓400mg×6d疗法治疗重度VVC，可取得良好疗效，并具有副反应少、复发率低的特点，是重度VVC治疗的良好选择。

参考文献略。

来源：米兰，张岱，樊尚荣，等.酮康唑栓治疗重度外阴阴道假丝酵母菌病有效性研究［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(3)：340-343.

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