作者：张子川，樊佳，山西医科大学第一临床医学院；冯贵龙，山西医科大学第一医院

创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)指由外力引起的脑组织结构或功能改变，是导致高致残率、高致死率的主要原因之一，其已成为全球范围内应该应对的严重公共卫生和社会经济问题。TBI 的致伤因素多样，主要是交通事故和高处坠落伤，病理生理学改变也十分复杂，一直是临床研究的难点和重点。TBI 可导致脑疝、癫痫、颅内感染、脑积水、持续植物状态、脑心综合征(cerebral cardiac syndrome，CCS)等多种并发症。

CCS 是脑部损伤后导致心脏出现短时间功能异常，包括左心室壁中段的运动功能减退，可伴或不伴心尖部室壁运动异常，且这些异常表现在后续疾病过程中又可完全恢复的一组临床综合征，多见于中老年群体。临床上可引起CCS 的神经系统疾病包括创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、脑出血、急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)、颅内肿瘤、中枢神经系统感染和癫痫发作等。其中，重症颅脑损伤(severe traumatic brain injury，sTBI)是引起CCS 的重要因素。

心脏损伤会进一步影响脑组织血供，加重颅脑损伤，形成恶性循环，威胁病人生命。CCS 目前在脑卒中研究中受到较为广泛的重视，但在创伤性脑损伤中关注相对较少。关于TBI 并发CCS 的确切发病机制目前研究报道较少。本研究旨在对TBI 并发CCS 的病理生理机制、辅助检查、实验室检查及治疗研究进展进行综述，以提高临床医师的认识，期望在临床工作中能够早识别、早诊断、早干预，以改善TBI 并发CCS 的预后，降低死亡率。

1. TBI 并发CCS 可能的病理生理学机制

TBI 并发CCS 是一个复杂的病理生理学过程，多发生在伤后1~7 d，主要包括神经调控受损、免疫反应及炎症风暴、肠道稳态失调等。

1.1 神经调控受损

心血管系统受复杂的神经系统调控，其中包括大脑皮质(扣带回、前额叶及岛叶皮质)、皮质下前脑区(杏仁核)和脑干，以单极神经元为传入纤维，以胆碱能和肾上腺素能神经元为传出纤维。

Elrifai 等将狗的自体血注入右额叶和蛛网膜下腔，模拟脑外伤后表现，发现4 h 内儿茶酚胺含量、颅内压和心排血量均有所增加，同时取心肌组织行组织病理学检查，发现心肌细胞发生变化，表明儿茶酚胺释放的增加可能导致心肌异常和功能障碍。涉及车祸、枪伤和自发性蛛网膜下腔出血后脑死亡病人的临床研究也显示了类似的心肌细胞结构变化。观察到的变化包括由于肌节破坏导致的过度收缩状态、线粒体积累和细胞内水肿。这种变化可能是由升高的颅内压引发儿茶酚胺的过度释放所引起。

Masuda 等开展的犬模型实验结果表明，模型犬体内的去甲肾上腺素、肾上腺素和3-甲氧基4-羟基苯基甘氨酸(3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol)的水平几乎成倍增加，提示交感神经活动度提高，而心肌损伤相关的血清肌钙蛋白水平也显著增加。同样升高的还有动脉血压和中心静脉压。这些结果表明升高的交感神经活性诱导心肌损伤，从而导致心脏结构和功能障碍。

1.2 免疫反应及炎症风暴

Chaikittisilpa 等研究发现，约有81.3% 的病人在中度至重度TBI 后24 h 内出现炎症风暴(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，并且在整个受伤后的前3 d 内保持高水平状态，入院时存在SIRS的TBI 病人更容易发生心肌收缩功能障碍。在多变量分析中，入院时存在SIRS 与心肌收缩功能障碍相关。该研究还发现，中度至重度TBI 病人的心力衰竭形式主要为早期舒张性心力衰竭。

Febinger 等观察了TBI 后的神经炎症反应，正常情况下，中枢神经系统内不存在炎性因子，但TBI 后脑脊液中细胞因子水平可迅速升高。这种炎症反应可提高血脑屏障的通透性，一般在TBI 后6 h 内可增加至正常水平的4 倍，从而引起SIRS。伤后出现交感神经过度兴奋，儿茶酚胺水平升高，可能直接影响炎性因子表达，此外，白细胞介素1(IL-1)等促炎介质的释放也会加剧交感神经活动，引起心脏结构及功能障碍。

1.3 肠道稳态失调

微生物肠道大脑轴(microbiota-gut-brain axis，MGBA)可通过自上而下的信号传导途径(包括自主神经系统、肠神经系统、下丘脑垂体肾上腺轴和免疫途径)和自下而上的信号传导途径(包括迷走神经途径和微生物免疫信号的非神经途径)连接并调节神经系统及消化系统活动。

研究表明，TBI 会导致肠道功能障碍，包括肠道收缩力减弱、肠道黏膜结构改变、肠壁紧密连接缺陷、肠道通透性的增加，使肠道细菌及其代谢产物更容易进入血液循环，并对大脑产生负面影响。Haghikia 等研究显示，肠道菌群的代谢产物，如三甲胺N 氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)、短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFA)的水平与TBI 病人近期心血管事件等风险相关。

TMAO 水平升高不仅会提高血小板反应性，增加血栓形成风险，还会增加促炎单核细胞、促进血管炎症，加重炎症反应。SCFA 水平降低则与TBI 病人不良功能结局增加有关，这可能是因为SCFA 通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)以及活化G 蛋白偶联受体(GPCRs，如GPR41、GPR43 和GPR109A)和嗅觉受体78(Olfr-78)调节免疫细胞[如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DCs)和T 细胞]的激活和分化而实现。

2. 辅助检查及实验室检查研究进展

TBI 有“急、危重”的特点，病人就诊后临床多关注颅脑损伤情况，且起病初心脏症状常轻微，或因颅脑损伤严重，病人出现急性意识障碍，无法表达心血管不适症状。故心脏功能变化在临床实践中常容易被忽视或掩盖，早期辨别CCS 显得尤为重要。有研究报道，TBI并发CCS 时心电图、超声心动图检查、心肌损伤标志物、心房钠尿肽(BNP)等均有不同变化，可为早期诊断CCS 提供参考依据。

2.1 心电图

Lenstra 等回顾性分析表明，TBI 后约88% 的病人心电图表现出异常，心电图异常主要为心室复极化障碍(57%)、传导障碍(45%)、心脏心律失常(38%)。其中心室复极化障碍最常见的是ST 段异常(36%)；异常T 波发生率为28%；病理性Q 波或U 波很少。传导障碍中最常见的是QTc 延长(36%)，并且男性发生率高于女性(40% 与22%，P =0.023)；异常QRS 间隔发生率为11%，异常PR 间隔发生率5%。心律失常大多数为室上性起源(95%)，分别为66% 的窦房结(心动过速35%和心动过缓31%)和29%的房性或房室交界区功能障碍。约5% 的病人出现室性心律失常。

周晓惠等收集了141 例颅脑损伤病人的心电图数据，测量空间QRS-T 夹角及H 面最大向量角度，结果发现以64.46°为临界值，空间QRST 夹角预测颅脑创伤合并CCS 病人预后的敏感度为67.70%，特异度为88.70%。以6.65°为临界值，H 面最大向量角度预测的敏感度为80.60%，特异度为59.40%。两项联合诊断的敏感度为67.70%，特异度为90.60%。

2.2 超声心动图

Krishnamoorthy 等发现中度至严重TBI 可能会影响左心室射血分数(LVEF)，约22% 的病人出现左心室收缩功能异常。表明脑损伤的严重程度与心脏功能障碍之间存在直接关联。TBI 并发CCS 后LVEF常在3 d 内出现下降，同时出现局部室壁运动异常。右心室Tei 指数定义为等容收缩时间与射血时间的比率，是监测心脏功能的重要指标，能够全面反映心脏舒张功能，不受年龄和心率的干扰。

右心Tei 指数可用来预测和评估脓毒症心肌病的严重程度和预后，也可用来评估肺动脉压力。因右心室独特的解剖结构，对快速变化的液体失衡反应较敏感，比LVEF和心脏损伤生物标志物能够更早出现变化。Wang等研究表明，右心室Tei 指数是预测TBI 并发CCS的独立危险因素，具有高敏感度和特异度。

2.3 心肌损伤标志物、BNP

心肌酶是心肌损伤的标志物，与心肌病变的严重程度密切相关。BNP 的增高程度与心室功能障碍的程度密切相关，是心功能紊乱敏感和特异的指标。肌酸激酶同工酶(CK-MB)及BNP 可作为诊断CCS 的基本标志物。而肌钙蛋白C、T 和I 是肌钙蛋白复合物的一部分，它们存在于骨骼肌和心肌细胞中。血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平是一种常规用于检测心肌损伤的高敏感度生物标志物。在许多与发病率和死亡率相关的全身并发症(如低血压、缺氧、颅内压增高)和非心脏手术病人中，cTnI 已成为主要的观测指标。

Sezer等研究发现，cTnI 水平与颅脑损伤伤害类型、严重程度和死亡风险呈正相关。在年龄分层中，cTnI 的升高对于评估65 岁以下病人的院内死亡风险是一个特别敏感的指标，但对于65 岁以上的病人则不敏感。另有研究表明cTnI 与颅脑损伤AIS 评分呈正相关。在前24 h 内死亡病人体内的cTnI 持续处于高水平(≥1 ng/mL)。cTnI 持续高水平状态与死亡率高度相关。这些病人通常有多发性脑内出血、脑室内出血和弥漫性脑水肿。

2.4 其他

有研究利用超声监测视神经鞘直径(optic nerve sheath diameter，ONSD)观察颅内压变化，发现sTBI病人的ONSD 与颅内压呈正相关，这表明ONSD在某种程度上可以作为颅脑损伤严重程度的指标。Wang 等的实验表明，ONSD 作为预测TBI 后CCS独立危险因素具有80%的高特异性，然而其稳定性仍有待商榷，可能与试验样本量较小有关。ONSD 是否可作为CCS 相关风险因素仍需大量临床试验验证。

另外，研究发现，急性脑梗死并发CCS 病人可溶性生长刺激表达基因2 蛋白(sST2)、糖类抗原125(CA125)、血清S100 钙结合蛋白β(S100β)、血清CA199、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)等指标高于单纯急性脑梗死病人，对评估脑梗死并发CCS 有一定的指导意义。其对TBI 并发CCS 是否具有预测价值，有待进一步临床研究证实。

3. CCS 的治疗

CCS 为一相对自限性的并发症，其治疗主要在于原发病的治疗，对症处理相应的心脏症状。预防及治疗主要措施为抑制交感神经过度兴奋、控制炎症风暴、保护心肌及改善心肌功能。

3.1 抑制交感神经传出及降低儿茶酚胺心肌毒性

α2 受体激动剂可乐定等可以通过激动中枢及外周α2 受体减少交感神经传出控制交感神经兴奋，从而减少儿茶酚胺释放。阿片类受体激动剂吗啡等可以抑制中枢性交感兴奋。非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔等可降低儿茶酚胺对心脏细胞的毒性，从而保护心肌细胞。

3.2 控制炎症风暴

乌司他汀有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放和抑制新机抑制因子产生的作用，还可降低血浆内皮素和C 反应蛋白水平。有研究表明，乌司他汀后可显著改善重型颅脑损伤病人脑功能。糖皮质激素具有抗炎作用，可通过基因途径影响促炎细胞因子生成和免疫细胞功能，抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(interleukin6，IL-6)等促炎细胞因子的mRNA 表达；还能与T 细胞和单核细胞表达的糖皮质激素受体结合，直接诱导T 细胞和单核细胞凋亡。

3.3 保护心肌及改善心肌功能

除了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等常规的心肌保护药物外，冻干重组人脑利钠肽、钙增敏剂(如左西孟旦)等能降低应激状态下心肌细胞钙超载、能量消耗，拮抗交感作用。另外，研究表明，糖皮质激素也可通过调节抗凋亡因子Bc-l 2 及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路减少心肌细胞凋亡及抑制趋化因子CCL5 表达，从而减轻离体心肌缺血灌注再损伤，同时还通过表达热休克蛋白70(HSP-70)减轻缺血损伤，以维持心肌细胞能量代谢的稳定，从而保护心肌细胞。

3.4 其他

Deng 等报道磷酸肌酸可以改善LVEF 和心功能，增加冠状动脉流量、改善血液循环。戴琼艳等研究发现，磷酸肌酸钠能减轻心脏局部室壁运动障碍，改善心肌收缩力，降低TBI 病人心肌酶和血浆BNP 水平，对防治CCS 有益。然而该研究纳入样本量相对较少，仍需大量临床随机双盲试验证明磷酸肌酸的确切疗效及安全性。也有研究显示，有望通过操纵肠道菌群如使用粪便微生物移植、益生菌和益生元来改善急性中枢神经系统损伤的预后。这些方法可以有效减轻次级脑损伤并促进功能恢复。

4. 小结与展望

TBI 并发CCS 影响病人预后，尽管已有大量针对CCS 的研究，但大部分为急性脑卒中并发CCS 的研究，而TBI 并发CCS 的相关研究较少。关于TBI 并发CCS 的病理生理机制目前仍无统一观点，临床诊断尚无统一标准，相关治疗缺乏统一共识。故此，临床实践中需加强对CCS 的认识，早期监测心脏功能，有利于及时识别CCS，给予适当的早期干预治疗，有利于改善病人预后。针对TBI 并发CCS 发病机制及相关辅助检查、实验室检查的研究仍任重而道远，需多个创伤中心联合开展研究，以期攻坚克难，造福更多重症TBI 病人。

来源：张子川,樊佳,冯贵龙.创伤性脑损伤并发脑心综合征的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(06):1059-1062.

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