作者：杨舒怡，肖玮，段梅，刘扬，王天龙，首都医科大学宣武医院麻醉科

乌司他丁(ulinastatin)是一种尿胰蛋白酶抑制剂，一类从新鲜人尿中提取的糖蛋白，属内源性蛋白酶抑制剂，其由143 个氨基酸残基和2 个Kunitz型蛋白酶抑制剂结构域串联组成。乌司他丁可抑制酶活性、稳定溶酶体膜，具有抗炎作用，能够抑制中性粒细胞浸润以及炎性介质如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-6的释放，有效减轻全身炎症反应。

乌司他丁被广泛用于脓毒症(sepsis)、胰腺炎(pancreatitis)及休克(shock)患者，有研究显示，其在创伤性颅脑损伤及脑缺血- 再灌注损伤中具有神经保护作用。近年来，越来越多的学者关注乌司他丁在术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)预防中的应用。现就POCD 现状及乌司他丁认知保护相关临床研究及可能作用机制进行阐述。

1. POCD 的概述及发生机制

POCD 是术后发生的与认知功能改变有关的并发症，在老年患者中常见，主要表现为记忆力衰退、注意力下降、语言理解力下降及社会适应力减退等。在60 岁以上行非心脏手术患者中，出院时POCD 发生率可高达41.4%，POCD 持续时间可达术后数月甚至数年，10% 的患者在术后3 个月仍存在POCD。

POCD 会严重影响患者术后康复及机体功能，导致日常生活能力下降、住院时间延长，甚至与致残、致死不良预后相关，增加家庭和社会负担。POCD 的发生机制目前未完全不明确，推测可能是麻醉及手术应激导致的中枢神经系统炎症反应。

麻醉及手术导致外周炎症因子释放，进一步引起中枢神经系统炎症反应，途径包括：①外周炎症因子和细胞因子激活迷走传入神经，刺激小胶质细胞产生促炎因子。②外周细胞因子刺激脑血管内皮细胞，使其分泌第二信使，促进中枢神经系统促炎细胞因子释放。③外周炎症因子通过血脑屏障入脑，引起中枢神经系统炎症反应，并导致认知功能减退。

既往动物试验显示，外科手术刺激TNF-α 释放，诱导核因子(nuclear factor，NF)-κB 活化，促使巨噬细胞迁移入海马体，引起术后认知功能下降。其他系统性炎症介质和细胞因子水平升高，包括IL-6 和C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，也与术后认知功能下降有关。乌司他丁作为一种具有抗炎作用的药物，正是通过抑制外周和中枢神经系统炎症反应，达到预防POCD 的效果。

2.乌司他丁认知保护作用临床研究

乌司他丁对认知功能的保护作用已在一些临床研究中得到证实，其针对的研究人群主要为老年患者。行脊柱手术的老年患者术后出现外周IL-6、CRP 及脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平升高，POCD 发生率随之升高，而乌司他丁可显著降低患者POCD 发生率，并降低前述炎症因子水平。

另一项纳入接受髋关节置换术老年患者的研究表明，乌司他丁可改善患者简易智能精神状态检查量表评分，并降低术后炎症反应和氧化应激。在行单肺通气下食管切除术和体外循环心脏手术的老年患者中同样观察到，乌司他丁组患者术后POCD 发生率低于对照组，且血清S100β 蛋白、IL-6、CRP 及TNF-α水平降低，IL-10 水平升高。Duan 等进行的meta 分析也证实乌司他丁具有抗炎及预防POCD的作用。这提示乌司他丁对术后认知功能的保护作用可能是通过其抗炎作用实现。

3.乌司他丁认知保护作用机制

3.1 抗炎作用

乌司他丁可通过稳定溶酶体膜并抑制溶酶体酶释放、中性粒细胞活化和经内皮迁移，减少炎症细胞浸润，下调炎性介质来发挥抗炎作用。乌司他丁的抗炎机制通过不同途径发挥作用。Li 等发现，乌司他丁可抑制LPS 诱导的星形胶质细胞过度活化、增生，并抑制星形胶质细胞中促炎细胞因子( 如TNF-α、IL-6)的产生，提高其中NF-κB 抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB-α)水平，即乌司他丁通过干扰NF-κB 信号传导来抑制中枢神经系统炎症反应。

同样体外试验显示，在经LPS 处理的RAW264.7 细胞中，乌司他丁预处理可剂量依赖性降低IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平，上调IL-10 信使RNA(messenger RNA，mRNA)水平，并可通过阻滞IκB-α 降解抑制NF-κB 核移位；乌司他丁预处理还可显著抑制c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)Thr183 磷酸化，JNK 位于IκB-α/NF-κB 信号通路上游。而LPS 诱导的老龄大鼠海马体NF-κBp65 激活及其伴随的中枢神经系统炎症反应会导致认知功能障碍的发生。

此外，γ- 羟基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)也参与到乌司他丁对NF-κB 通路的调节过程。乌司他丁可改善缺氧导致的斑马鱼GABAA 受体下调，从而改善斑马鱼的学习及记忆功能，GABAA 受体能介导NF-κB 信号通路的激活。然而，有动物试验显示，乌司他丁虽可降低麻醉及手术后老龄大鼠海马体中TNF-α、IL-6 及IL-1β 的mRNA 水平，但并未能改善术后7 d 大鼠的记忆减退，推测可能与乌司他丁的用量有关。

100 000 U/kg 的乌司他丁已被证明可减轻吸入异氟烷(isoflurane)诱导的老年大鼠认知功能障碍。该研究仅使用10 000 U/kg 乌司他丁作为干预条件，该浓度可能仅能降低神经系统炎症反应，但还未达到预防改善POCD 的效果。

3.2 抗氧化应激作用

乌司他丁还可通过抗氧化应激作用改善术后认知功能。一项动物试验证实，氧化应激对于POCD的发生具有重要作用，模型动物在接受胫骨骨折术后出现海马体氧化应激水平升高、抗氧化酶水平下降、蛋白质氧化损伤增加以及记忆功能受损。LPS 诱导人脐静脉内皮细胞发生氧化应激反应，产生活性氧(reactive oxygen species , ROS)，升高丙二醛水平，并引起JNK 磷酸化，乌司他丁通过抑制LPS 诱导的JNK/c-Jun 磷酸化减少ROS 的产生，从而发挥抗氧化作用，改善氧化应激诱导的血管内皮损伤。

对于经LPS 处理的RAW264.7 细胞，乌司他丁预处理可通过促进p62 相关的Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1 降解，激活磷酸肌醇-3 激酶(phosphoinositide-3 kinase，PI3K)/ 蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)通路和核转录因子相关因子(nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf)2 核异位抑制LPS 导致的ROS 产生，PI3K/PKB 与Nrf2 信号途径之间的交互作用能够保护细胞免受炎症及氧化损伤，即乌司他丁通过PI3K/PKB/Nrf2 途径发挥抗氧化作用。但与前述研究结果相反，在该项研究中，JNK信号通路仅参与乌司他丁的抗炎作用，不直接参与乌司他丁介导的抗氧化应激效应。

3.3 对血脑屏障的保护作用

乌司他丁改善认知功能的另一机制可能通过保护血脑屏障实现。血脑屏障通透性增加时，炎症因子及巨噬细胞易于透过并到达大脑，引起中枢神经系统炎症反应。组织型纤溶酶原激活剂(tissue type plasminogen activator，t-PA)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-9 在血脑屏障通透性增加中发挥重要作用。老龄大鼠在肝切除术后出现血脑屏障功能障碍，且伴随脑毛细血管t-PA 及MMP-9mRNA 水平上调，而乌司他丁对此有抑制作用。S100β 蛋白被认为是反映认知功能障碍的一种标志物，血清S100β 蛋白水平通常在神经元损伤且血脑屏障完整性受损时升高。

乌司他丁通过阻断炎症级联反应，降低促炎介质TNF-α、CRP 和IL-6水平，下调血清100β 蛋白水平，从而保护血脑屏障的完整性，使其免受外周炎症因子的影响，减少神经元损伤。提示乌司他丁可通过改善血脑屏障功能，减轻手术后的中枢神经系统炎症反应，进一步改善术后认知功能。

3.4 对肠道屏障的保护作用

手术会导致肠黏膜屏障功能受损，肠道通透性增加，进一步引起肠道菌群分泌的LPS 迁移入血，加剧全身炎症反应。已有研究证实，LPS 与认知功能障碍相关，腹腔注射LPS 可引发全身及中枢神经系统炎症反应，从而诱导老龄大鼠认知功能下降。而血清LPS 水平升高的老年患者，其POCD 发生风险也会随之升高。因此，肠黏膜屏障的完整性在术后认知功能保护中发挥至关重要的作用。

动物试验显示，乌司他丁组大鼠肠上皮细胞的紧密连接以及上皮细胞表面微绒毛出现病理变化，肠组织丙二醛水平下降，超氧化物歧化酶水平上升，提示乌司他丁可通过抑制小肠黏膜的氧化应激来发挥肠黏膜屏障的保护作用。

4.联合治疗

Zhou 等发现，乌司他丁联合右美托咪定(dexmedetomidine)可降低POCD 发生率及TNF-α、IL-6、S100β 和MMP-9 水平，且其降低幅度大于单独应用乌司他丁或右美托咪定，提示这2 种药物在改善心脏手术患者POCD 方面具有较好的协同作用。此外，乌司他丁联合亚低温治疗可通过抑制模型大鼠小肠黏膜的氧化应激，发挥肠黏膜屏障保护作用，且联合治疗的抗氧化应激作用显著优于单独应用乌司他丁或亚低温治疗。

另有研究显示，乌司他丁联合血栓调节蛋白可显著改善LPS 诱导的大鼠肝、肾细胞凋亡，抑制IL-6、IL-1β、TNF-α 及一氧化氮水平，下调NF-κB 通路，缓解氧化损伤。乌司他丁与中药联合应用亦可较单用乌司他丁取得更好疗效，并能降低脓毒症患者血清降钙素原、IL-6、TNF-α、LPS、CRP 和超敏CRP 水平，并显著降低28 天死亡率，缩短机械通气和重症监护室住院时间。以上研究提示，乌司他丁与其他药物联合应用在改善POCD、抗氧化应激及抗炎中具有良好的应用前景。

5.结语

我国已进入老龄化社会，65 岁以上老年人群比例呈快速上升趋势。临床研究已证实乌司他丁可降低POCD 发生率，改善术后认知功能，其可能作用机制包括抗炎、抗氧化应激及对血脑屏障和肠黏膜屏障的保护作用。参与乌司他丁抗炎和抗氧化应激的信号通路复杂多样，包括JNK/NF-κB 和PI3K/PKB/Nrf2 等，GABAA 受体也参与其中。JNK 信号通路在乌司他丁抗氧化应激中的作用仍需进一步研究明确。目前，仍需研究更深入地探索乌司他丁认知保护作用的具体机制。乌司他丁有望作为预防POCD 的有效手段，为老年患者及其家庭、社会带来受益。

来源：杨舒怡,肖玮,段梅等.乌司他丁对术后认知功能障碍作用的研究进展[J].世界临床药物,2023,44(07):675-679.

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