前言

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，其骨转移发生率高，骨转移不仅加剧了疾病的负担，还给临床治疗带来了巨大挑战。在这一背景下，地舒单抗作为一种新型的治疗药物，为前列腺癌骨转移患者带来了新的希望。重庆医科大学附属第一医院泌尿外科苟欣教授将带我们从前列腺癌骨转移机制、地舒单抗治疗骨转移机制和疗效以及患者负担三个方面，深入探讨前列腺癌骨转移的现状与未来发展，并重点介绍地舒单抗如何打破肿瘤骨转移“恶性循环”，为患者带来精准、强效、有益且医保无忧的治疗方案。

一、前列腺癌骨转移机制：“恶性循环”假说

RANKL，即核因子κB受体活化因子配体（Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand），是一种重要的细胞因子，通过与RANK（核因子κB受体活化因子）结合，激活下游信号通路，进而调节破骨细胞的生成、活化及功能。正常骨骼中，成骨细胞通过分泌RANKL，调节破骨和成骨的动态平衡。

RANKL通路在前列腺癌等恶性肿瘤的骨转移发生发展中扮演着至关重要的角色。前列腺癌是亲骨性恶性肿瘤，最容易发生骨转移的部位是骨盆、脊柱和肋骨。前列腺癌细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），刺激成骨细胞过量分泌RANKL等因子，刺激破骨细胞前体细胞的增殖、分化及成熟，同时抑制其凋亡，从而增加破骨细胞的数量和活性。这些活跃的破骨细胞在溶解骨质的过程中，释放各种酶类及细胞因子，促进肿瘤生长，形成了骨质破坏和肿瘤生长的“恶性循环”^[1-2]。过度的骨质破坏导致骨相关事件（SRE）的发生，还使得治疗更加困难。

在前列腺癌骨转移发生过程中，前列腺癌细胞还会分泌增加成骨细胞活性的因子，包括BMPs、TGF-β、内皮素-1、成纤维细胞生长因子家族等，促进成骨细胞增殖和分化。不同于普通成骨细胞，这种肿瘤相关成骨细胞（cancer-associated osteoblasts，CAOs）过度活跃会产生新的骨组织，因此前列腺癌骨转移影像表现中，常以成骨性改变为主。需要注意的是，CAOs产生的骨组织常为力学性能较差的编织骨，仍有发生SRE的风险^[3]。

二、地舒单抗有效治疗肿瘤骨转移：地舒单抗精准靶向，打破骨转移的“恶性循环”过程，是晚期前列腺癌骨转移患者的优选BTA药物

骨靶向药物（Bone-targeting agents，BTA）已被证实可延缓并减少SRE的发生，SRE指骨转移引起的骨相关并发症（包括骨折、脊髓压迫、骨放疗，骨外科手术）。常见的BTA包括双膦酸盐（bisphosphonates）类药物和RANKL抑制剂。BTA为肿瘤骨转移治疗中的重要组成部分。

在过去的十几年中，双磷酸盐（BPs）是骨改良药物的仅有选择，其中唑来膦酸是前列腺癌骨转移患者的标准治疗方法，其为骨吸收抑制剂和骨溶解抑制剂，主要是通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收，可以显著减少骨骼相关事件，特别是病理性骨折，对前列腺癌骨转移患者的骨痛症状也有一定的控制作用。

地舒单抗（安加维）是一种全人源化的单克隆抗体，能够特异性地靶向RANKL结合，阻止RANKL活化破骨细胞表面的RANK，从而阻断RANKL激活破骨细胞、破骨细胞前体表面的受体RANK，打破骨转移的“恶性循环”过程。

（1）地舒单抗对比唑来膦酸III期临床试验（20050103研究）研究[4]: 与唑来膦酸相比，地舒单抗可延迟mCRPC患者至首次SRE和后续SRE的时间

研究设计：多中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验。

研究结果：

与唑来膦酸相比，地舒单抗可延迟mCRPC患者至首次SRE和后续SRE的时间（HR 0.82）。

除了SRE这个临床指标，症状性骨骼事件（SSEs）也是骨转移疾病相关并发症的客观临床终点，SSE定义为骨放射治疗、症状性病理性骨折、骨手术或症状性脊髓压迫；

地舒单抗用于晚期CRPC患者：SSE作为观察指标的结果^[5]。

20050103中，以SSE为终点指标，与唑来膦酸组相比，地舒单抗使首次和随后发生SSE的风险降低22%（HR 0.78；95%CI：0.65-0.92；p=0.004）。

相较于SRE，SSE仅包括有症状性的骨折，而前列腺癌骨转移导致的骨折虽然很多可能不会引起明显的症状，但是仍然会带来椎体畸形等影响，进而加重后续骨折的发生风险和死亡率，临床上也是需要警惕和重视由前列腺癌骨转移引起的无症状的骨折^[6]。

（2）研究 147——地舒单抗用于CRPC骨转移高危人群的III期临床试验[7]，与安慰剂相比，地舒单抗组显著延长无骨转移生存期

研究背景：基础研究提示，RANKL通路还参与了肿瘤细胞在骨组织中的定植和生长。通过激活RANKL通路，肿瘤细胞能够促进血管生成和免疫逃逸，为其在骨组织中的生存和增殖创造有利条件。

研究结果：与安慰剂相比，地舒单抗组无骨转移生存期延长4.3个月，风险降低15%。

三、前列腺癌骨转移患者疾病负担 ：地舒单抗有效预防SRE的发生，提高患者生活质量，进入23年医保目录后降低患者经济负担

前列腺癌骨转移患者，如果不用骨靶向药物（Bone-targeting agents，BTA）干预，49%的患者将在24个月内经历SRE[8]，且SRE在mCRPC患者中发生率高，其中骨放疗发生率90%，病理性骨折发生率14%，脊髓压迫发生率24%，骨手术发生率1.5%。^[9,10]

前列腺癌骨转移患者预后较差，给家庭和社会带来了沉重的负担。首次发生SRE的患者其健康相关生活质量 （HRQoL）评分显著恶化，严重影响患者生活质量^[11]，与无骨转移的男性相比，骨转移但无SRE的男性和骨转移加 SRE 的男性死亡风险的HR分别为6.6（95%CI 6.4-6.9）和10.2（95%CI 9.8-10.7），SRE的发生显著增加患者死亡风险^[12]；且一旦发生SRE，会严重增加mPC患者经济负担：一项回顾性分析显示，治疗SRE患者的6个月总费用为43746美元，显著高于未发生SRE的对照队列25956美元（P <0.05）^[13]。

2020年11月19日，我国国家药品监督管理局批准地舒单抗注射液用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SREs。2023年版国家医保药品目录谈判结果公布，地舒单抗注射液120mg（安加维）新增了医保适应症：用于实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者的治疗，以延迟或降低骨相关事件的发生风险，降低患者经济负担。

四、结语

前列腺癌骨转移是前列腺癌患者面临的一大挑战，而地舒单抗通过打破肿瘤骨转移“恶性循环”，为患者带来了新的治疗希望。通过深入了解前列腺癌骨转移的机制、患者负担以及地舒单抗的治疗机制，我们可以更好地认识这一疾病，为患者提供更加精准和有效的治疗方案。随着研究的深入和技术的进步，相信前列腺癌骨转移的治疗将会取得更加显著的成果。地舒单抗的广泛应用将为前列腺癌骨转移患者带来更好的生活质量，重启他们的生存新篇章。

参考文献：

1. Robert E Coleman, et al. Bone metastases. Nat Rev Dis Primers. 2020, 6(1):83.

2.Bussard KM，et al．Cancer Metastasis Rev，2008，27(1)：41-55.

3. Furesi G, Rauner M, Hofbauer LC. Emerging Players in Prostate Cancer-Bone Niche Communication. Trends Cancer. 2021;7(2):112-121.

doi:10.1016/j.trecan.2020.09.006

4. Fizazi K， et al. Lancet 2011；377:813–22.

5. Smith MR, Coleman R, Klotz L, et al. Ann Oncol 2015;26:368-74.

6. Pongchaiyakul C,et al. Asymptomatic vertebral deformity as a major risk factor for subsequent fractures and mortality: a long-term prospective study. J Bone Miner Res. 2005;20(8):1349-1355.

7. Smith MR， et al. Lancet 2012；379:39–46.

8. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.

9.FDA Guidance for Industry.www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf.

10. Saad F, et al. Can Urol Assoc J 2018;12:370–6

11. Saad F, Ivanescu C, Phung D, et al. Skeletal-related events significantly impact health-related quality of life in metastatic castration-resistant prostate cancer: data from PREVAIL and AFFIRM trials. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2017;20(1):110-116. doi:10.1038/pcan.2016.62

12.Sathiakumar N, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2011; 14(2): 177~183.

13.zhong Y,  et al. Value Health. 2018 Mar;21(3)：304-309

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