作者：江青松，胡江琪，路云萍，王笑宇，首都医科大学附属北京口腔医院修复科
口腔作为消化道的起始部位，承载咀嚼、发音、味觉等多种重要的生理功能，与人的身体、心理、社会健康密切相关。其中牙齿作为关键的咀嚼功能器官，会因为龋病、牙周炎、外伤等原因导致缺失。根据2017年《全国第四次口腔健康流行病学调查研究》结果，我国老年人群（65～74岁）缺牙率高达86%，而其中近40%患者未修复缺失牙。牙齿缺失不仅仅影响局部咀嚼、发音及美观功能等，更与多种系统性疾病发病相关，如
1.牙齿缺失对全身的影响
大量研究证实牙齿缺失可能导致患者情绪问题和心理障碍的发生，如前牙缺失会导致患者信心缺失；因牙齿缺失导致的低咀嚼效能与抑郁、较低的日常生活活动能力（ADL）显著相关。此外，还有研究证实牙齿缺失与心肌梗死、心衰、中风等疾病都存在线性关系。Peng JX等曾对1966-2018年间18篇有关牙齿缺失与心血管疾病、冠心病之间关系的研究进行系统性分析，发现牙齿缺失数目与冠心病死亡率呈线性关系：在患者多颗牙齿缺失（28-32颗）的情况下，因冠心病和心血管疾病导致死亡的发生几率分别增加1.48和1.7倍；同时，牙齿缺失与
近二十年有大量流行病学研究证实，牙齿缺失同样可以显著提高痴呆风险，且缺失牙数目与痴呆风险呈正相关。另外，牙齿缺失过多也已被证实为引发阿尔茨海默症（Alzheimer,AD）、血管性痴呆（Vascular dementia,Va D）发病的危险因素。根据相关统计，我国60岁以上人群中约有2638万认知障碍患者，其中轻度认知障碍（MCI）患病率为15.5%，痴呆患病率为6%（此部分患者中多为AD及Va D）。
对于认知障碍的治疗，目前尚无特效药和有效方法能终止或逆转病情进展，因此对此类疾病的早期预防和及时干预就显得尤为重要。由于口腔检查结果的直观性与易得性、口腔修复方式的多样性，越来越多的国内、外口腔及神经学者将精力投入牙齿缺失与认知障碍的相关研究中，以期推进对认知障碍等疾病的预警与防治。
2.牙齿缺失对认知功能的影响
认知障碍，是以认知功能下降、影响日常生活及社会功能为特征的临床综合征，主要表现为认知、记忆力的丧失和行为改变，可分为轻度认知障碍和痴呆。随着人口老龄化日趋严重，由于龋齿、外伤、牙周病等原因引起的牙齿缺失及未修复的老年人增加，认知障碍发病率日益增高。近年来
国内外学者通过动物行为学测试证明，牙齿缺失后鼠类的空间学习记忆能力受到损害，老龄大鼠的空间认知能力下降，运动能力和决策行为受损。此外，Tada A等回顾33篇关于咀嚼功能与认知功能相关的横断面研究和前瞻性队列研究，认为牙齿缺失是认知障碍的危险因素。有研究显示，牙齿缺失数目与痴呆风险呈正相关，患者口内每少一颗牙，患痴呆的风险就会增加1.01倍，这一结果与一项日本老年人的前瞻性队列研究结果一致。Dintica CS等长达9年的随访结果表明咬合支持丧失可能会加速认知下降。有Meta分析显示少于20颗功能牙的受试者认知功能下降风险会增加26%、痴呆风险增加22%。
成人牙齿缺失的主要原因之一是牙周病。牙周病可能是全身炎症分子重要来源，通过释放促炎因子、激活补体系统，加重局部及全身系统炎症反应，诱导神经炎症和脑内淀粉样蛋白（Aβ）累积。因此，牙周炎可能促进神经炎症及神经退行性病变，但其与AD的因果关系仍无法确认。Gil Montoya JA等通过检测血清中29个炎症指标发现，有认知障碍的受试者的牙周炎炎性标志物表达水平远低于认知功能正常的受试者。因此，一定程度上可以认为牙周炎导致的牙齿缺失会诱导认知障碍，而非炎症的直接作用。
综上所述，牙齿缺失可以作为认知障碍的独立危险因素之一，且认知功能的降低风险与牙齿缺失数目成正相关。
3.牙齿缺失影响认知障碍的机制
国内外针对牙齿缺失与认知障碍的研究证实牙齿缺失可能会增加认知障碍的发病风险，并且可引起类似AD的病理表现，但其影响机制复杂仍在研究当中。牙齿缺失诱导认知障碍发生的机制可能有以下几点：
3.1 牙齿缺失降低咀嚼刺激信号传入，影响认知脑区神经元变性及神经炎症反应
牙齿缺失导致咀嚼功能受损，被认为是认知改变的起始因素。牙齿缺失可能导致牙齿周围传入刺激减弱，改变周围神经及中枢神经通路，进而导致认知障碍。一方面，参与咀嚼过程的部分脑区被发现在认知障碍发展过程中有特征性改变，特别是后扣带回、尾状核、海马、杏仁核及颞叶状皮层等。
Xu XX等比较了电刺激拔牙大鼠和对照组的前扣带皮层(ACC)、基底外侧杏仁核(BLA)的电生理特征发现，拔牙后ACC和BLA之间的联系减弱，拔牙对神经网络的强度产生了负面影响。拔牙术后及外周神经切断术等诱导三叉神经中脑核（Mesencephalic nucleus of trigeminal nerve,Vmes）神经元变性及神经元丢失，诱导神经退行性病变。在5XFAD痴呆小鼠中，咀嚼功能障碍与海马、三叉神经脊束核及咀嚼肌中Aβ的积累密切相关。
另一方面，Kobayashi F等在体外和体内对咀嚼肌进行电刺激，以模拟肌肉收缩并追踪咀嚼肌产生的脑啡肽酶(neprilysin,NEP)，发现NEP在C57BL/6J小鼠中由咀嚼肌经三叉神经核传递至海马，参与脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor,BDNF）及Aβ相关通路，抑制Aβ沉积,维持海马神经元活性。
笔者前期研究发现幼年SD大鼠在牙齿缺失后，海马Pax6表达显著升高。Pax6是神经发育中的重要转录因子，其表达上升可以增加Aβ诱导神经元死亡；牙齿缺失诱导大鼠锥体细胞层数减少，海马神经元凋亡，造成海马区产生实质性神经元损伤。
3.2 牙齿缺失降低脑血流量，引起大脑功能损伤
咀嚼功能受损意味着咀嚼器官（如咀嚼肌、颞下颌关节、牙齿）机械运动减少，引起脑血流量改变。脑血流量降低偶联脑代谢障碍，促进认知功能损伤，而重建正常脑血流水平后可一定程度上逆转由缺血导致的脑损伤及认知障碍。刘洪臣等观察到咀嚼运动可使与记忆和学习过程密切相关脑区血管血流流速增加，血流量增多。Ono T等研究指出咀嚼运动可通过改善脑部供血从而预防认知障碍的发生。
在脑缺血损伤后多条信号通路被激活，形成级联反应，活化小胶质细胞和星形胶质细胞，诱导神经元凋亡。Onozuka M等发现磨牙缺失会促进小鼠认知脑区胶质原纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein,GFAP）阳性星形胶质细胞数量增加和形态改变。笔者前期研究也证实牙齿脱落和脑缺血诱导动物脑内星形胶质细胞和小胶质细胞激活、NO和i NOS表达，以及Bax/Bcl-2、caspase-3等凋亡相关基因表达水平上升，大鼠出现学习及记忆功能障碍。
3.3 牙齿缺失引起慢性氧化应激，诱导认知障碍
咬合支持丧失作为慢性应激可诱导额叶皮质和海马区
笔者前期研究发现牙齿缺失后，海马区
4.修复缺失牙改善认知障碍
有学者在临床试验中观察发现，咀嚼训练、修复口内缺失牙可预防痴呆、甚至改善痴呆患者的认知水平。Ono Y等证实咀嚼刺激可减轻应激导致的海马损伤。Kim AH等通过研究对轻度认知障碍和患有痴呆的右利手女性患者进行4周咬合运动训练后，检测并观察与记忆相关脑区的激活分布及强度。结果显示，在接受相同的4周咬合训练之后，受试者参与记忆测试时激活脑区更广泛、激活强度更高，推测有规律的持续咬合运动训练可能对患有认知障碍的老年人存在认知功能改善的作用。
目前临床上多采用活动义齿、固定桥、种植牙等方法来修复缺失的牙齿。一项对日本福冈县286名老年居民进行的随访调查中显示，在牙齿脱落时佩戴假牙，可能会间接减少这些人营养不良、ADL下降的发生率。老年人咬合支持状态与日常生活能力存在相关性，患者义齿修复缺失牙后，脑内氮-乙酰
5.未来展望
综上研究可基本明确，牙齿缺失与认知障碍间存在着必然联系，但相关机制仍需进一步深入探讨。认知障碍的发生、发展是一个多因素、连续、动态的变化过程，对其治疗目前尚无特效治疗药物，大多是以改善症状、延缓病情进展为主。若通过进一步研究，我们可以明确相关致病机制、找到认知障碍发生的关键时间节点或特定因子并对其进行监测，对该疾病的早预防、早干预、早治疗有着重大帮助。
例如研究中提到的Pax6，已有动物研究表明Aβ神经毒性通过细胞周期激活和随后的cMyb/Pax6/GSK-3β激活导致tau过度磷酸化，并利用药物抑制Pax6信号通路有助于改善AD的发生。因此，Pax6可作为治疗AD的潜在靶点，但相关通路仍需深入探讨；同时通过深入研究，探寻更有效的潜在治疗靶点。因此，为降低认知障碍发病率，减轻患者经济负担，提高我国家庭幸福指数，相关研究工作任重而道远。
来源：江青松,胡江琪,路云萍等.牙齿缺失与认知障碍相关性研究现状与展望[J].口腔颌面修复学杂志,2023,24(02):81-86.
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