作者:王薇，黄文斌，南京医科大学附属江宁医院病理科，河南科技大学第一附属医院病理科
淋巴增强因子-1(lymphoid enhancer factor-1，LEF-1)是哺乳动物淋巴增强因子/T细胞因子(lymphoid enhancer factor-1/T cell factor，LEF/TCF)转录因子家族的成员之一［1］ 。
其与细胞生长、增殖有关，同时能够诱导上皮间质转化，增强肿瘤细胞的侵袭性［2］ 。近年研究发现LEF-1在多种肿瘤细胞中高表达。本文就此复习相关文献，对LEF-1在肿瘤病理诊断及鉴别诊断中的作用进行综述。
1 LEF-1的结构与功能
LEF/TCFs是一类具有双向调节功能的转录因子，包含高度保守的高迁移率组(high mobility group，HMG)DNA结合域，其自身没有转录激活的潜能。它们募集β-catenin到Wnt靶基因，在Wnt/β-catenin信号通路中发挥核效应器的作用。LEF/TCF转录因子家族包含四个成员，分别为LEF-1、TCF-1、TCF-3和TCF-4［3］ 。β-catenin是一种多功能蛋白质，普遍存在于细胞膜、细胞质和细胞核中，细胞膜上的βcatenin在细胞连接处与钙黏蛋白发生相互作用，构成细胞间作用的粘合带。Wnt通路激活后，低密度脂蛋白受体相关蛋白磷酸化，导致β-catenin破坏复合物(axin/GSK3/APC复合物)失活，引起β-catenin在胞质内聚集，随后细胞质内未被结合的游离状态下β-catenin可进入细胞核，与LEF-1结合，驱动Wnt靶基因的转录［4］ 。
2 LEF-1在外科病理诊断中的应用
2．1 LEF-1在淋巴造血系统肿瘤中的诊断价值LEF-1正常表达于淋巴结滤泡间区的T淋巴细胞，而在淋巴瘤中，LEF-1主要有助于慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)的诊断。CLL/SLL是一种比较常见的、成熟小B细胞淋巴瘤，大多数临床生物学行为惰性，少数病例可转化为侵袭性淋巴瘤，主要为
Menter等［5］ 利用组织微阵列研究了720多例淋巴瘤中LEF-1表达，研究发现采用截断值10%作为LEF-1阳性阈值，LEF-1对CLL/SLL诊断的特异性和敏感性分别为92%和70%，CLL发生DLBCL型Ｒichters转化的病例LEF-1阳性率为18%(3/14)，而在所有其他类型淋巴瘤中，LEF-1表达非常低甚至缺失。2017年Menter等［6］ 进一步研究了80例CLL/SLL和其他类型小B细胞淋巴瘤中LEF-1表达，结果发现96%CLL/SLL表达LEF-1，而38例滤泡性淋巴瘤和33例边缘区淋巴瘤分别仅有1例和2例LEF-1阳性，套细胞淋巴瘤(0/10)和淋巴
Ｒavindran等［9］ 研究却发现LEF-1表达在CHL-ＲS和新发CHL之间无明显差异，但与NLPHL相比，CHL显示明显较高的LEF-1表达，该研究表明LEF-1虽然不能作为提示ＲS克隆关系的一种替代标志物，但对CHL和NLPHL的区分有定价值。国内陈雪等［10］ 研究LEF-1在淋巴母细胞性淋巴瘤/
2．2 LEF-1在胰腺肿瘤中的诊断价值胰腺实性假乳头状肿瘤(solid pseudo-papillary neoplasm of the pancreas，SPN)是一种具有恶性潜能的胰腺肿瘤，好发于年轻女性。该肿瘤病理形态学上最容易与胰腺神经内分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，Pan NET)、腺泡细胞癌和低分化导管腺癌等混淆，而这些肿瘤具有明显不同的临床生物学行为和治疗方法，因此，SPN的诊断和鉴别诊断对患者的预后评估及治疗具有重要意义。虽然CD10、CD99、E-cadherin和CTNNB1已被证明是SPN的可靠标志物，但在某些情况下可能作用有限［12 ］ 。SPN唯一发现的重现性突变是CTNNB1基因突变，CTNNB1是Wnt信号转导通路的一个关键介导因子，并且LEF-1在Wnt/CTNNB1信号内也发挥重要作用，提示LEF-1可能与CTNNB1在SPN中的诊断和鉴别诊断中都具有一定价值。Singhi等［13］ 研究27例SPN、44例Pan NET、2例高级别胰腺神经内分泌癌、25例胰腺导管腺癌、9例腺泡细胞癌和4例胰母细胞瘤中LEF-1和CTNNB1表达，结果发现，LEF-1在几乎所有SPN肿瘤细胞中呈强而弥漫性核染色，其中8例有手术前细胞蜡块标本也进行了LEF-1和CTNNB1免疫组化染色，8例肿瘤细胞均显示一致强的LEF-1核阳性;CTNNB1在所有SPN组织标本中为核和胞质聚集，但在8例SPN细胞蜡块标本中，仅3例显示核和弥散的核旁染色。LEF-1和CTNNB1在所有4例胰母细胞瘤中表达于10%～40%的肿瘤细胞中，且主要集中在鳞状小体周围和鳞状小体内，而在其他胰腺肿瘤中不表达。该研究结果提示LEF-1可与其他免疫组化标志物联合检测可有助于SPN诊断和鉴别诊断。McHugh等［14］ 对19例SPN细胞蜡块和15例对应的手术切除标本，23例非SPN肿瘤的细胞蜡块及对应的手术切除标本进行了LEF-1免疫组化染色，结果发现细胞蜡块上LEF-1对诊断SPN的敏感性和特异性分别为94.7%和87.0%，而在随后的手术切除标本中，LEF-1对SPN诊断的敏感性和特异性分别为100%和87.0%。Lu等［15］ 分析8例SPN和25例Pan NET细胞蜡块及手术切除标本中LEF-1和PAX8表达，结果发现LEF-1在细胞蜡块上对SPN诊断的敏感性和特异性均为88%，而PAX8对Pan NET诊断的敏感性和特异性分别为76%和75%。在手术切除标本中，LEF-1对SPN诊断的敏感性和特异性分别为100%和97%，PAX8对Pan NET诊断的敏感性和特异性分别为59%和100%，该项研究证实LEF-1无论在细胞蜡块还是组织学标本中对SPN诊断均具有很高的敏感性和特异性。Guo等［16］ 最近分析了22例SPN和25例Pan NET中INSM1和LEF-1表达，研究发现所有SPN均呈强而弥漫性LEF-1核阳性，而所有Pan NET病例均阴性;所有25例Pan NET表达INSM1，而SPN均阴性，研究结果提示采用INSM1和LEF-1免疫组化可准确区分SPN和Pan NET。这些研究均高度提示LEF-1对于诊断SPN具有较高的敏感性和特异性，而且在结果的判读上优于其他目前常用的免疫组化标志物。
2．3 LEF-1在皮肤和软组织肿瘤中的诊断价值
2．3．1深部穿透痣(deep penetrating nevus，DPN)DPN是一种归类为中间级别，可能类似于恶性黑色素瘤的黑色素细胞性肿瘤，鉴别诊断包括蓝痣、富于细胞性蓝痣、梭形细胞上皮样细胞痣和黑色素瘤。Yeh等［17］ 研究发现大多数DPN除MAPK通路内驱动基因突变外，还有β-catenin的活化突变。
Ｒaghavan等［18］ 研究14例DPN、19例细胞性蓝痣、15例蓝痣、12例先天性黑色素细胞痣(CMNs)和12例恶性黑色素瘤中LEF-1和β-catenin的表达，结果发现DPN中LEF-1(92.8%)和β-catenin(100%)呈深而一致性核表达，而蓝痣或富于细胞性蓝痣阴性，83%(10/12)CMN病例证实LEF-1和β-catenin呈梯度染色，浅表染色较强，而随着深度增加染色消失。1例CMN显示深部均匀的LEF-1和β-catenin表达。75%黑色素瘤显示异质性LEF-1染色，仅1例黑色素瘤显示深部、一致性β-catenin染色。该项研究结果显示DPN中LEF-1呈深而均匀的核表达是区分DPN与其相似病变的一种可靠和有价值的方法。
2．3．2韧带样型纤维瘤病(desmoid-type fibromatosis，DTF)DTF是一种局部侵袭性肿瘤，常发生于深部软组织，具有浸润性生长和高度的复发率。根据肿瘤发病部位DTF可分为腹壁内、腹壁和腹壁外型。研究发现近95%DTF具有APC或CTNNB1基因突变，而CTNNB1基因编码的β-catenin免疫组化核阳性可作为DTF中APC或CTNNB1突变的替代性标记。Zou等［19］ 采用组织微阵列和全切片免疫组化研究了26例DTF、19例浅表性纤维瘤病、12例硬化性系膜炎、17例胃肠道间质瘤和14例皮肤疤痕组织中LEF-1和β-catenin表达，结果发现72%DTF表达LEF-1，而β-catenin仅表达于48%DTF中;其中LEF-1和β-catenin染色一致性见于60%DTF，32%病例LEF-1阳性，而β-catenin染色阴性，8%病例则相反。LEF-1仅在2例硬化性系膜炎、2例浅表性纤维瘤病中表达，而所有这些病例β-catenin均为阴性。14例疤痕中有10例阳性表达LEF-1，而β-catenin仅1例阳性。该项研究提示LEF-1是一种鉴别DTF与硬化性系膜炎及胃肠道间质瘤的有潜在价值的标志物，而且对于手术后浅表性纤维瘤病与疤痕的鉴别亦有价值。
2．3．3毛母质肿瘤来源于毛囊生发基质的肿瘤主要为毛母质瘤和毛母质癌，研究发现Wnt信号通路参与了毛母质肿瘤的发生，而LEF-1在Wnt信号通路中也发挥重要作用。
Tumminello等［20］ 研究了12例毛母质瘤、12例毛母质癌和18例形态学类似毛母质肿瘤的非毛母细胞肿瘤中LEF-1表达情况，结果发现LEF-1在所有毛母质肿瘤中均呈弥漫性强阳性，而在非毛母质肿瘤中有7例(毛母细胞瘤4例、
2．4 LEF-1在头颈部肿瘤诊断中的价值
2．4．1牙源性和涎腺肿瘤研究发现LEF-1为牙发生和气道内黏膜下腺体形成所必需，推测LEF-1可能在牙源性和涎腺肿瘤的诊断和鉴别诊断中具有一定价值。为此，Bilodeau等［21］ 研究了98例涎腺肿瘤和51例牙源性肿瘤中LEF-1和β-catenin表达情况，结果发现LEF-1在64%(7/11)钙化性囊性牙源性肿瘤(calcified cystic odontogenic neoplasm，CCOT)中阳性，而仅有8%(1/12)透明细胞牙源性癌、15%(2/13)造釉细胞瘤和33%腺瘤样牙源性肿瘤LEF-1阳性;其他牙源性肿瘤包括钙化性上皮性牙源性肿瘤、造釉细胞癌和鳞状牙源性肿瘤均阴性。β-catenin在82%(9/11)CCOT中呈核阳性。LEF-1和β-catenin共同表达见于所有LEF-1阳性CCOT病例。而在涎腺肿瘤中，他们研究发现69%(11/16)基底细胞腺癌(basal cell adenocarcinoma，BCAC)和67%基底细胞腺瘤(basal cell adenoma，BCA)LEF-1呈弥漫强阳性，同时LEF-1也分别表达于21%(4/19)上皮肌上皮癌、10%(1/10)透明细胞癌和5%(1/22)腺泡细胞癌中，而所有黏液表皮样癌、多形性腺瘤和癌在多形性腺瘤中均阴性。在BCAC和BCA中，LEF-1主要位于最外周的基底层，但也可见肿瘤内弥漫性分布，其中100%(4/4)小管小梁和100%(1/1)筛状、67%(4/6)实体和40%(2/5)小管小梁结构BCAC表达LEF-1;60%(3/5)小管小梁、100%(1/1)实体和0(0/2)膜型BCA表达LEF-1。β-catenin核阳性分别见于44%(4/9)BCA和43%(6/14)BCAC中，且67%(4/6)BCAC为小梁小管型;4/5例LEF-1阳性BCA同时表达β-catenin，5/9例LEF-1阳性BCAC共同表达β-catenin。这些研究证实LEF-1优先表达于BCA和BCAC，提示其作为一种诊断标志物可能有助于基底细胞肿瘤的诊断。随后Schmitt等［22］ 研究了66例多形性腺瘤(pleomorphic adenoma，PA)、12例BCA、42例腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)、1例BCAC和10例非肿瘤性涎腺的细胞蜡块和组织标本中LEF-1表达情况，结果发现在细胞蜡块上，51%PA和60%BCA表达LEF-1，而91%ACC不表达LEF-1;在切除标本上，分别有84%PA和86%BCA表达LEF-1，而97%ACC不表达LEF-1，LEF-1染色在细针吸取细胞蜡块(FNA CB)和切除标本上对良性基底样肿瘤具有低到中等敏感性(52.5%和84%)，但有较高的特异性(分别为92%和97%)和阳性预测值(95%和97%)。这些研究明确提示LEF-1作为一种诊断性标志物有助于FNA CB和切除标本上涎腺基底样肿瘤的亚分类。
2．4．2筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌(cribriform morularvariant of papillary thyroid carcinoma，CMV-PTC)甲状腺肿瘤WHO(2022)分类中将其归为组织发生不明的甲状腺癌，研究发现该类型常伴有家族性腺瘤型息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)。APC基因是Wnt信号通路中一种成分，当异常活化时在肿瘤发生中发挥作用。LEF-1和βcatenin是Wnt通路的关键核介导因子，有研究发现β-catenin在所有CMV-PTC中均呈核阳性，LEF-1是否有助于CMV-PTC的诊断?Mohindra等［23］ 研究发现86%(6/7)CMV-PTC显示弥漫LEF-1核阳性，而且这6例也显示强而弥漫性β-catenin核染色。1例LEF-1阴性β-catenin也阴性，且该患者无FAP病史。所有对照的PTC一致性均缺乏LEF-1强核表达。LEF-1对CMV-PTC诊断的敏感性和特异性分别为86%和98%，特别是在PTC背景中，LEF-1是CMV-PTC一种高度敏感和特异性标志物。
2．4．3鼻窦球血管周细胞瘤(sinonasal glomangiopericytoma，SN-GPC)SN-GPC是一种罕见的鼻窦间叶性肿瘤，特征为形态温和的卵圆形或梭形的单形性肿瘤细胞弥漫性生长，SMA阳性。Suzuki等［24］ 研究了3例SN-GPC中LEF-1表达情况，结果发现LEF-1和β-catenin核均阳性，而5例SFT中只有2例部分表达LEF-1，5例血管球瘤LEF-1均阴性，该研究认为LEF-1免疫组化在SN-GPC的诊断和鉴别诊断中具有一定的价值。
2．5 LEF-1与乳腺肿瘤叶状肿瘤(phyllodes tumor ofbreast，PTB)是一种罕见的具有恶性潜能的乳腺上皮间质肿瘤。目前，PTB根据肿瘤边界、细胞异型性和核分裂象分为良性、交界性和恶性等3种类型，三者局部复发率和远处转移率明显不同。因此，叶状肿瘤的正确诊断和分型对临床治疗和随访具有重要价值。Chen等［25］ 采用组织微阵列技术研究24例良性纤维上皮性病变，其中11例交界性叶状肿瘤和8例恶性叶状肿瘤中LEF-1阳性，研究结果发现LEF-1分别表达于100%恶性叶状肿瘤、73%交界性叶状肿瘤和27%良性纤维上皮性肿瘤，平均H评分在恶性、交界性和良性肿瘤中分别为24.9、6.1和1.5;间质细胞LEF-1阳性率分别为42%、91%和100%。他们同时还研究了E-cadherin和p120在这些病变中的表达，结果发现p120在83%纤维上皮性病变的间质成分中显示胞质表达，而且p120的H评分随着从良性、交界性到恶性叶状肿瘤而增加。这项研究表明LEF-1和p120联合检测可有助于恶性叶状肿瘤与交界性和良性叶状肿瘤的区分。Dolezal等最近研究发现26%乳腺浸润性微乳头癌中LEF-1阳性，而且特异性富集在肿瘤浸润前沿和发生淋巴血管侵犯的肿瘤簇内，原发肿瘤内LEF1表达与有淋巴血管侵犯、淋巴结转移和疾病复发密切相关，该研究证实LEF-1表达与浸润性微乳头状癌的转移有关。
2．6 LEF-1在其他病变中的诊断价值
2．6．1输卵管上皮内病变的诊断已有研究发现大多数高级别浆液性癌可能来自输卵管上皮，高级别浆液性癌相关的早期异型增生性病变包括p53印迹、浆液性输卵管上皮内癌(serous tubal intraepithelial carcinoma，STICs)和潜在的分泌细胞过度生长(secretory cell outgrowth，SCOUTs)。最近研究发现大多数STICs邻近输卵管腹膜连接处，其可能提供了一个相当于最近在小鼠门部区域发现的易癌干细胞龛，这个区域连接着卵巢表面上皮、输卵管上皮和间皮。LEF-1是门部干细胞的一个持续性标志物，Schmoeckel等研究了STICs和SCOUTs及正常输卵管组织中LEF-1表达，研究结果显示LEF-1持续表达于输卵管－腹膜连接处和所有病变，而且独立于p53状态。LEF-1阳性细胞平均数量在STIC、p53印迹和SCOUT中高于正常输卵管上皮，且完全缺乏p53表达的STICs也表达LEF-1。这些研究表明LEF-1和β-catenin表达可作为高度敏感和可靠的辅助性标志物用于输卵管上皮内病变的检测和鉴别诊断。
2．6．2结
3结语与展望
LEF-1作为Wnt/β-catenin信号通路中一种关键的调控因子，不仅参与正常器官组织的发育和恶性肿瘤的发生发展，更重要的是其在外科病理诊断中是一种重要的免疫组化标志物，可有助于一些肿瘤的诊断和鉴别诊断。与β-catenin相比，LEF-1核染色阳性更易于判读。由于多种肿瘤均涉及Wnt/β-catenin信号通路，开发针对LEF-1基因的靶向药物可能有利于相关肿瘤的靶向治疗。
参考文献略。
来源：王薇,黄文斌.LEF-1在外科病理诊断中应用价值的研究进展[J].临床与实验病理学杂志,2024,40(01):81-85.
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