镁在自然界中无处不在，从绿叶素的光合作用，到维持人体的正常生理功能，都发挥着关键作用。正常来说，一个体重70kg的成年人，其镁总质量约为30g。在人体中，镁是600多种酶的必需辅因子，也是三磷酸腺苷（ATP）的辅因子，因此，在细胞能量摄入和利用中起到关键作用。此外，镁还参与维持基因的复制、转录和翻译；稳定核酸和蛋白质结构；调节各种离子通道和转运体，维持正常的膜电位以及调节甲状旁腺激素的分泌等重要生理过程。

近年来，一系列证据改变了慢性肾脏病（CKD）合并低镁血症的治疗方案，如钠/葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）等新型药物为患者提供了新选择。

2024年2月17日，AJKD发布了SGLT-2i治疗低镁血症的特刊，包含了2篇重要的综述：2024核心课程：镁代谢失调1和SGLT-2i与镁稳态2。本文总结了上述两篇文章，分为四大部分，即低镁血症的治疗困境，SGLT-2i治疗低镁血症的机制与证据，以及临床实践。

一、低镁血症的治疗困境

现有证据表明，低镁血症是一种常见的疾病。在一般人群中，低镁血症的发病率约为2%~15%，在2型糖尿病患者中的发病率上升至25%，住院患者中约有30%的患者存在低镁血症，在重症监护室中，约有25%~65%的患者存在严重的低镁血症（镁离子＜1.5mg/dL）。

对于CKD患者而言，情况则更为复杂，首先，一些常用药物可能导致低镁血症，如利尿剂、钙调磷酸酶抑制剂等。其次，富含镁的食物，如菠菜、杏仁、黑豆等，通常也富含钾离子，而CKD患者易发生高钾血症，需要控制上述食物的摄入。总之，由于上述两种原因，CKD患者也易发生低镁血症，且较难治疗。

此外，现有的治疗方式也有诸多不足，保钾利尿剂在提高镁离子方面无显著作用；口服镁离子补充剂会造成显著的胃肠道反应；静脉注射镁离子会导致血浆镁离子急速升高，导致患者不适和大量镁离子经肾脏排出；肠溶镁补充剂的吸收率较低，仅为杏仁和醋酸镁的三分之一（图1）。

图1 导致低镁血症的原因和现有治疗方法的不足

二、SGLT-2i治疗低镁血症的机制

SGLT-2i可能可以通过多种机制治疗低镁血症，如增加肾脏细胞间隙对镁离子的重吸收、增加肾脏细胞对镁离子的重吸收、增加游离镁离子水平以及增加肠道对镁离子的吸收（图2）。其基础机制是通过影响膜转运（包括影响钠离子转运）的方式，影响镁离子的重吸收，从而降低镁离子的排出。

图2 SGLT-2i治疗低镁血症的机制

备注：①通过增加Nat- k2cl协同转运蛋白(NKCC2)的活性，增加TAL中的TMPG，从而驱动镁离子通过细胞间隙被重吸收。②通过增加EGF、胰高血糖素、NCC激活、尿调素和肾小管流量，以及降低胰岛素抵抗和ROS的方式促进镁离子的跨膜转运，增加镁离子的重吸收量；③降低循环胰岛素的水平可使镁离子从细胞内转移到细胞外；④部分证据表明SGLT-2i可以通过影响TRPM6/7的方式提高肠道对镁离子的吸收。

三、SGLT-2i治疗低镁血症的证据

近期，一系列研究证实（表1），SGLT-2i可以升高2型糖尿病、肾移植患者的血镁。

表1 现有临床证据

备注：Cana为卡格列净、Dapa为达格列净、Empa为恩格列净、Ipra为Ipragliflozin、T2DM为2型糖尿病。

特别是一些研究发现，对于肾移植受者，SGLT-2i可以显著提高血清镁水平达0.05mmol/L（P = 0.0004）。除此以外，一些病例报告研究发现，对于难治性低镁血症，特别是对于其他治疗方案已用尽的患者而言，SGLT-2i似乎依然有效。可以显著改善患者的血镁水平，并可使部分患者脱离每日静脉补镁的治疗。而且，几乎所有患者都可以减少口服镁补充剂的使用。

四、临床实战

对于CKD或肾功能异常者合并低镁血症，最需要医生重视的不是立即改善低镁血症，而是根据患者的情况作出恰当的诊断后，方可选择恰当的治疗方式。

病例简报

患者，男，18岁，在一次体检中被发现血肌酐升高，达3.8mg/dL。患者童年时发育不良，需持续补充镁。没有电解质紊乱的家族史。实验室结果显示血清钾 5.2mg/dL，HCO3-为325mmol/L；镁离子1.6mg/dL，血清尿素氮 35mg/dL；24h尿液检查显示，微量白蛋白，镁151mg，钙450mg，FeMg为19.4%。超声检查显示肾脏大小正常，肾髓质锥体呈弥漫性回声。

互动小问题

请问，基因检测最有可能揭示以下那种情况？ （单选）

A.NCC基因突变

B.转录因子肝细胞核因子1B突变

C.TRPM6基因突变

D.Claudin 16基因突变

正确答案为D

答案解析

遗传性低镁血症是罕见的，但也是常常容易被漏诊的情况，特别是患者出现低钙血症且合并肾功能异常的情况下，会被误诊为其他疾病。一旦误诊，患者可能因不恰当的治疗发生反复/难治性癫痫，导致智力障碍。此外，软骨钙质沉着症是成人慢性低镁血症的另一项长期并发症。因此，对于低镁血症合并肾功能异常者，推荐接受基因检查，查明真正的病因，接受恰当的治疗。

那么，有哪些疾病可能导致低镁血症合并肾功异常的呢？

01.Giteman综合征

这是一种常染色体隐性遗传病，是低镁血症合并肾功能异常最常见的病因。然而，多达1 / 3的Gitelman综合征患者中，使用常规测序技术可能难以做出基因诊断。除了遗传因素外，自身免疫性疾病还可能导致获得性Gitelman综合征，因此系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症和硬皮病患者在发生低镁血症合并肾功能异常时需考虑获得性Gitelman综合征。

02.Bartter综合征3型

普通Bartter综合征无低镁血症的临床症状，但Bartter综合征3型却有低镁血症，且其他临床症状与Gitelman综合征相似，但是大多数患者在婴儿期就被确诊，且存在发育不良的情况。

03.常染色体显性低钙血症

常染色体显性低钙血症会合并甲状旁腺激素应答不良，且50%的患者会合并低镁血症。但是，此类疾病的患者必须合并低钙血症，而本病例未报道，因此可以暂时排除该病。

04.EAST综合征

癫痫、共济失调、感音神经性耳聋和肾小管病可以被简称为EAST综合征。这类疾病也可能出现低镁血症合并肾功异常，但通常存在肾外表现，如癫痫、共济失调、感音神经性耳聋，有的患者还具有精神障碍，且在婴儿时期上述肾外表现就已经出现。

05.FHHNC

家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症(FHHNC)是一种常染色体隐性遗传病，患儿在儿童期和青春期表现为低镁血症、高钙尿症和肾钙质沉着症三联征。由于肾钙质沉着，患者会逐渐发展为CKD，并在青春期出现终末期肾脏病（ESRD），更为重要的是，由于肾小球滤过率（GFR）进行性下降，因此部分患者在确诊时就已经出现低镁血症的自发缓解。此类疾病与Claudin 16和19基因突变相关，且Claudin 19还存在于视网膜中，因此该疾病的部分患者还有眼部异常，如近视、眼球震颤等。

综上，本病例的患者应该是FHHNC患者，且由于没有眼部异常，因此，基因检查结果最有可能表明仅Claudin 16基因发生了突变。

根据SGLT-2i治疗低镁血症的机制，如果是近曲小管的镁离子重吸收转运体出现了变异，则SGLT-2i对此类患者的疗效可能较低。当然，除了肾脏因素外，肾外因素，如肠道对镁离子的吸收不良、一些药物的使用和酗酒等都能导致低镁血症。因此，正确判断低镁血症合并肾功异常患者的病因对于后续治疗方案的制定至关重要。

总之，对于部分低镁血症合并肾功异常和难治性低镁血症患者而言，SGLT-2i似乎是值得关注的新型治疗方案。

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