恶性腹腔积液是晚期肿瘤患者常见的并发症之一，发生率约为15%-50%，具有顽固、量大、反复出现的特点，多见于肝癌、胃癌、卵巢癌等。一直以来，晚期原发性肝癌伴恶性腹腔积液的患者预后较差，缺乏有效的治疗方案，近期，由南京医科大学附属金陵医院刘秀峰教授和陈超教授牵头的“腔内灌注PD-1单抗治疗原发性肝癌伴恶性腹腔积液患者的安全性和有效性的前瞻性单臂、开放性、Ib期临床研究¹”刊登于欧洲内科肿瘤学会的官方杂志ESMO OPEN，证实腔内灌注信迪利单抗治疗原发性肝癌伴恶性腹腔积液患者具有可期的疗效和可控的安全性。

研究目的

原发性肝癌合并大量腹腔积液患者已处于疾病终末期（BCLC D期或CNLC IV期），对于这些患者，指南推荐给予最佳支持治疗，目前尚无临床研究结果可供参考。腹腔灌注PD-1单抗治疗后促进T淋巴细胞功能正常化，改善腹腔免疫微环境，起到控制腹腔积液，甚至肝癌病灶的效果。本次Ib期研究旨在探讨使用PD-1单抗进行腹腔灌注联合最佳支持治疗晚期肝癌患者的安全性和有效性。

研究方法

本研究共纳入21例晚期肝癌（包括14例肝细胞癌和7例胆管癌）合并大量腹水患者，ECOG PS 2-3分，预期生存时间大于2个月。所有患者均有乙肝病史，其中Child-Pugh B级患者为11例（52.4%），Child-Pugh C级患者10例（47.6%），ECOG PS 2分患者9例(42.9%)，ECOG PS 3分患者12例(57.1%)。充分引流积液后，使用PD-1单抗信迪利单抗腹腔内灌注联合最佳支持治疗，直至病情进展或出现不能耐受的毒性或任何原因的死亡。主要研究终点为安全性，次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和腹水控制率。

研究结果

➤安全性

12例（57.1%）患者出现了不良反应（AE），包括5例发生1种AE的患者和7例发生2种或以上AE的患者。7例（33.3%）患者发生3级治疗相关不良反应（TRAE），最常见的是疲乏、皮疹、腹痛和免疫性垂体炎。所有患者均未发生≥4级AE，没有患者因TRAE导致死亡。

➤ORR数据

本研究对13例患者进行了影像学评估，其中4例患者达到部分缓解（PR），7例患者维持病情稳定（SD），2例患者在接受2周期治疗后出现疾病进展（PD）。ORR为30.77%（95%CI：9.09-61.43)。在既往接受过静脉注射PD-1单抗治疗的患者中未观察到客观反应。13例患者在治疗后测量了肿瘤大小，治疗后中位肿瘤最大径为7.0cm，与基线中位肿瘤最大径（11.1cm）相比，差异无统计学意义（P=0.376）。

图1. 治疗前后肝脏病灶CT

图2. 疗效评估

➤腹水控制率

16例患者进行了腹水控制率的评估，治疗后腹水中位深度为4.2cm，明显低于治疗前（7.6cm，P=0.002）。腹水的ORR为43.75%（95%CI：19.8-70.1)。既往接受过静脉注射PD-1单抗治疗的患者腹水ORR为40%，与未接受静脉注射PD-1单抗治疗的患者（腹水ORR为50%）相比，差异无统计学意义（P=0.693）。

➤OS数据

至本研究随访结束共3位患者存活，所有患者的中位OS为17.6周（95%CI：8.7-79.6）。既往接受过静脉注射PD-1单抗治疗的患者中位OS为15.9周，与未接受静脉注射PD-1单抗治疗的患者（中位OS为26.2周）相比，差异并不显著（P=0.717）（可能与样本量有限有关）。

图3. 所有患者的总OS曲线

结论

本研究创新性使用PD-1单抗联合最佳支持治疗终末期、肿瘤负荷巨大的原发性肝癌合并恶性腹腔积液患者，初步的疗效分析显示出良好的肿瘤控制率和腹水控制率，且安全性可控。但本研究仅为单臂单中心探索性临床研究，后续将开展一项更大样本量的多中心、随机对照研究进一步验证本研究结果。

专家点评

目前国内外关于PD-1单抗治疗恶性肿瘤的报道中，鲜有经腹腔内给药、治疗腹腔积液、PD-1单抗治疗ECOG PS 3分患者的相关临床研究。本项研究是国内外首次探索PD-1单抗治疗晚期原发性肝癌合并腹腔积液患者的临床研究，具有一定的创新性，在临床上为无法耐受常规化疗的原发性肝癌合并腹腔积液的患者带来了一种新的治疗选择和更好的治疗效果。

据报道，免疫检查点抑制剂（ICI）的TRAE发生率高达66%²，且不同的ICI似乎具有不同的TRAE，其中，信迪利单抗的TRAE发生率约为29%-93%^3-5。一项真实世界研究表明，恶心、呕吐是信迪利单抗治疗的最常见TRAE，但本研究中未发生，最常见的TRAE为疲乏、皮疹和腹痛，且这些终末期患者未发生≥4级AE。由此，可认为对于伴有恶行腹腔积液的晚期原发性肝癌患者，腔内灌注信迪利单抗是一种较为安全的替代方案。

另外，多项研究表明，Child-Pugh B/C级患者的治疗疗效通常较差，如一项既往研究报告，接受索拉非尼单药治疗的Child-Pugh B级患者的中位OS仅为2.6-3.5个月^6,7。而且在Child-Pugh 7分的患者中，腹水是患者预后较差的显著预测因素（P=0.016），伴有腹水的患者中位OS仅为2.5个月（95%CI：1.3-3.7）⁸。由此可见，本研究的结果对于Child-Pugh分级较差的晚期肝癌合并恶性腹腔积液患者来说可能被认为是令人鼓舞的。

总的来说，本研究创新性地使用了PD-1单抗治疗终末期、肿瘤负荷巨大的原发性肝癌合并恶性腹腔积液患者，而且初步的疗效分析显示出良好的肿瘤控制率和腹水控制率，且安全性可控，为这部分患者提供了一种新的治疗选择。目前PD-1单抗已在临床上广泛使用，同时价格明显下降，这也为更多患者的使用带来了极大便利。但本研究仅为单臂单中心探索性临床研究，后续将开展一项更大样本量的多中心、随机对照、III期临床研究来进一步验证本研究结果。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)