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导语

根据2023年第六届世界支气管扩张和非结核分枝杆菌大会(Bronchiectasis & NTM Conference ,WBC)上公布的最新情况，两种不涉及抗生素的非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria,NTM）肺病治疗方法已从实验室进入临床试验阶段。

 

目前，噬菌体疗法或吸入一氧化氮(nitric oxide, NO)治疗的广泛临床应用仍然存在许多障碍，但直接参与其开发的研究人员表示，这两种新策略经过多年研究，仍是可行的，并且正在积极研究用于控制持续的NTM感染，特别是脓肿分枝杆菌感染。目前，这两种治疗方法在抗生素治疗失败的情况下进行了同情用药[同情用药（compassionate use）也称拓展性使用（expanded access），指患有严重或危及生命的疾病，或者缺少替代治疗方案的患者，在不能通过已上市药品或入组药物临床试验的方式得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市审批的研究药物]。治疗效果从病情改善到挽救生命不等。

 

噬菌体疗法

 

噬菌体是一种能侵染并杀死细菌的病毒，在自然界中大量存在，20世纪初期，噬菌体被发现。噬菌体只针对它们所感染的特定细菌，进入细菌后，病毒复制基因组，杀死细菌。噬菌体疗法作为改善耐药细菌感染的潜在途径，有望具有高度靶向的杀菌效果，同时其不良反应风险较低。

 

近期，Nick和其他致力于噬菌体治疗的研究人员将注意力集中在其治疗脓肿分枝杆菌感染，脓肿分枝杆菌是一种多药耐药NTM，是控制不良的肺部疾病的常见细菌来源。在一个概念验证成功的病例研究中，一名患有与难治性脓肿分枝杆菌感染相关的、生命受到威胁的NTM的患者接受了两种经过改造的噬菌体，这些噬菌体对从患者痰液中分离出的菌株具有溶菌作用。这位26岁的患者患有与囊性纤维化相关的NTM，通过静脉注射接受了噬菌体。在给药几天后，分子和代谢测定显示出噬菌体诱导的细菌裂解。治疗开始后的118天，气道培养结果主要呈阴性，并观察到肺部影像学的持续改善。在脓肿分枝杆菌感染得到控制的证据基础上，患者适合进行肺移植，并在启动噬菌体治疗后389天成功完成移植。在检查中，患者的移植肺无播散性脓肿分枝杆菌，尽管支气管镜检查和支气管肺泡灌洗在三个肺叶中检测到细菌DNA。移植后病人恢复了正常的肺功能。

 

Nick参与的一个更大的病例系列研究中，噬菌体疗法再次在同情用药的基础上进行。研究人员对20名患有NTM和脓肿分枝杆菌感染的患者静脉注射已鉴定55个分离株的裂解性噬菌体。11名患者表现出一定程度的临床或微生物反应。无严重不良事件。Nick报告说:“噬菌体疗法在一些没有其他治疗选择的患者中已经观察到了良好结果，这为继续将噬菌体疗法作为耐药性分枝杆菌感染的辅助治疗提供了证据基础。”

 

吸入一氧化氮

 

吸入NO也被用于NTM的案例研究，主要集中在脓肿分枝杆菌感染研究。NO在正常生理中具有多种功能，由多种类型的细胞产生。NO在控制NTM方面引起了人们的关注，因为它与提高宿主抗感染能力的信号有关。吸入型NO被批准为肺血管扩张剂。查尔斯顿南卡罗来纳医科大学的教授Patrick a . Flume表示，相关抗菌作用的实验证据为少数临床研究提供了基础。

 

Flume多年致力于研究吸入NO对脓肿分枝杆菌感染的治疗，并在近期发表了一项对10名长期接受NTM抗生素治疗的患者使用吸入NO治疗的初步研究。NO给药50分钟，每天3次，每周5天，持续3周，并得到了很有希望的结果。

 

Flume报告说，“在10名患者中，4名在治疗3周后达到了主要结局指标即痰培养阴性”。他进一步指出，该疗法耐受性良好。尽管患者在停止治疗的几个月内再次出现培养阳性，但相对于基线水平，细菌载量似乎仍然受到抑制。其他已发表的报告，如一项低细菌负荷治疗与生活质量改善相关的案例研究，也支持将吸入NO作为难治性脓肿分枝杆菌感染患者的潜在方法。

 

展望

 

英国邓迪大学James Chalmers教授表示噬菌体和吸入NO疗法多年来一直是重点研究，但进展缓慢。例如，吸入NO的治疗窗口很窄，在此背景下，患者选择和最有效的治疗方案仍然没有得到很好地定义。Nick报道的案例研究支持了噬菌体的应用前景，但需要将特定的噬菌体与特定的脓肿分枝杆菌分离株相匹配，这是目前发展此疗法用于临床实践的潜在限制。常规使用这些疗法的障碍最终可能会被克服，但目前仍有许多工作要做。

 

参考资料

1. Antibiotic Alternatives for Nontuberculous Mycobacterium - Medscape - 2023.Jul 27.

2. 刘晓.同情用药制度的国内外立法沿革及思考——兼论药品可及性相关制度的比较[J].中国食品药品监管,2022(12):32-39.

3. 杜毓,张海鹏,王鹏.分枝杆菌噬菌体的研究现状及应用进展[J/OL].中国防痨杂志:1-13[2023-08-14].

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