华氏巨球蛋白血症国际工作组会(International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia,IWWM)是华氏巨球蛋白血症（WM）领域最高水准的学术会议，每两年召开一次，汇集全球各地专家共同探讨WM的最新诊疗进展，并制定WM诊疗相关共识，其制定的共识已经成为WM诊断、治疗和疗效评价的国际公认标准。
第11届华氏巨球蛋白血症国际工作组会在2022年10月西班牙马德里举行，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授作为主要参与者，参与7个共识中5个的制定，且作为唯一的中国专家参与了复发/难治WM患者管理共识的制定。该共识近期发表于《Seminars in Hematology》。
共识小组审议
对于复发或难治性、症状性WM患者，首选的治疗方案是什么?
复发或难治性（R/R）WM患者的首选治疗取决于前线方案，大多数一线方案是免疫化疗（CIT）和/或应用共价BTKi（cBTKi）。根据当地指南和报销政策，不同国家的一线治疗方案也不同。如适用，应向所有患者提供临床试验选择，还应考虑既往治疗的缓解持续时间（DoR），如果患者CIT后DoR延长（>3年）可考虑无交叉反应药物进行CIT。如果患者既往治疗仅应用cBTKi，则复发时可考虑CIT。如果患者在CIT和cBTKi后疾病进展为复发难治，则需要其他治疗方案包括非共价BTKi（例如pirtobrutinib）、新型抗CD20单抗、BCL-2抑制剂（例如
哪些患者特征指导复发或难治性、症状性WM患者的治疗？
年龄、合并症、体能状况和可及性是治疗选择的考量因素。疾病在开始时的主要症状，包括诊断时伴随的WM并发症（例如高黏滞综合征[HVS]、获得性凝血因子缺乏），可能在复发时再次出现并影响患者的治疗选择。
如果存在风险因素，如IgM>40g/L和/或存在冷球蛋白，既往发生过HVS的患者可能需要
患者偏好也很重要，应详细解释有限持续时间治疗（CIT）与长期持续治疗（BTKi）之间的差异。复发的性质（快速、渐进或高度转化）同样影响治疗选择，造血储备水平也会影响治疗选择；高骨髓（BM）疾病负荷导致的储备有限，需要谨慎使用CIT。应注意BM疾病的组成（淋巴/
新诊断WM患者的启动治疗标准是否也适用于复发性WM患者？
初始治疗的标准在就诊和复发时相似，但也应了解患者的既往表现，以避免患者复发时延误治疗。应使用积极的药理学策略、跨学科支持和支持性措施减轻患者的既往毒性（呕吐、血细胞减少、感染）和新发合并症。
与初治相同，可通过静脉补铁减轻患者的功能性铁缺乏；如果可以纠正
在复发或难治性、症状性WM患者中，应根据哪些患者特征来选择BTK抑制剂？
既往暴露于CIT可影响重复使用，取决于既往治疗的强度、DoR和持续毒性（尤其是BM功能不全和免疫抑制）。如果既往CIT相关毒性未缓解，如血细胞减少或低丙种球蛋白血症/复发性感染，则不应在BTKi基础上进一步使用CIT。
既往应用cBTKi后复发的患者可使用替代cBTKi或非cBTKi，但关于解决这一问题的最佳方法，数据尚不成熟。每个国家和患者的治疗可用性以及医生选择可以使药物相互替换，并密切注意特别关注AE（AESI）。开始应用BTKi治疗前应积极排查AESI的风险因素，尤其是心血管功能障碍（未控制的或不稳定的心律失常）、出血风险（固有或医源性）和CYP3A4诱导剂/抑制剂合并用药。应尽量通过跨学科合作解决这些问题，安全管理cBTKi。
突变状态（MYD88、CXCR4）可影响cBTKi的有效性，并且在一定程度上比其他因素影响更大。ASPEN的更新显示，
对于共价BTK抑制剂治疗失败或不耐受的患者，应推荐使用哪些治疗？
cBTKi治疗失败与否取决于达到的剂量强度：如果曾因毒性而降低剂量，可首先尝试较高剂量；如果患者的疾病得到重新控制且副作用可耐受，则可能需要持续一定时间。
如果患者近期或既往未使用CIT，则在cBTKi失败时可选择CIT。如果既往使用过CIT，则可采用无交叉反应方案。应根据患者的免疫功能和骨髓储备个性化调整治疗周期数（4 vs. 6）。如果cBTKi曾作为单药治疗给药，可根据当地规则增加抗CD20抗体的应用。
cBTKi导致的疾病控制丧失可能是MYD88/CXCR4突变状态的特征。有数据表明泽布替尼对MYD88 WT以及CXCR4 MUT病例较为有效。在cBTKi使用下可能发生BTKCys481或PLCγ2基因耐药突变，可通过非共价BTKi克服。如果发生获得性耐药，没有数据表明可从一种cBTKi转换为另一种cBTKi。
PI也可考虑用于cBTKi治疗失败的患者，但在周围神经病变患者中应谨慎使用，或考虑神经病变的较少PI（如
图1.复发/难治华氏巨球蛋白血症的治疗方案。
其他问题
如何安排治疗序贯？
复发时的治疗顺序取决于初始治疗方法，不同国家的治疗方法因药物的可及性和报销情况而异。反应的持续时间、安全性以及患者的新临床或合并症发展也会影响治疗的顺序。没有可靠的数据可以建议治疗顺序。在临床试验中利用新药的机会可能会改变治疗的顺序，应该加以考虑。图1显示了一种指导策略。
当停止使用BTK抑制剂时，合适的桥接策略是什么？
当BTKi被中断或停止时，会出现公认的戒断综合征。根据现有的治疗指南，可以通过使用皮质类固醇来将患者的风险降到最小化。桥接临床试验时需要小心，因为桥接治疗和皮质类固醇的使用有预定的限制。因此，在临床试验的背景下，应及时讨论并商定适当桥接的前瞻性计划，以顺利过渡到临床试验。
如何对转化的WM患者进行最佳管理？继续使用BTK抑制剂是否有作用？是否应该与化学免疫疗法同时进行？
对转化型WM患者的治疗应遵循弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）获批策略。在一些国家，根据POLARIX试验，
随着我国诊疗水平的不断发展，目前已经与国际接轨，甚至某些方面早已走在了国际前沿，引领领域的发展。国内的指南同样与时俱进，而且兼顾了我国国情，近几年，WM患者的治疗进展仍然是以BTK抑制剂为主，而BTK抑制剂也是国内外指南共识中的优选治疗方案。而
鉴于WM患者的临床罕见性，无论是疾病本质的研究还是治疗选择的循证医学证据水平都有待进一步提高，因此，我们更期待国内同行携手，努力提高我国WM诊治与研究水平，造福患者。
邱录贵 教授
中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项。
获省部级成果一等奖2项。
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