在III期CROWN试验中，相比
研究背景
大约29%-40%的ALK阳性NSCLC患者在初次评估时有脑转移，后续会有超过一半的患者会发生脑转移。尽管已证实三种ALK酪氨酸激酶抑制剂（
洛拉替尼是靶向ALK的一种强效第三代ALK抑制剂，可用于ALK阳性转移性NSCLC成人患者的一线治疗。CROWN研究显示，洛拉替尼与颅内抗肿瘤活性相关，治疗脑转移NSCLC患者的颅内完全缓解率和部分缓解率高于克唑替尼。CROWN研究此次更新公布了事后探索性疗效和安全性结局分析结果。
研究方法
将ALK阳性NSCLC患者按1:1比例随机分配至洛拉替尼组（100 mg，每日一次）或克唑替尼组（250 mg，每日两次），不允许治疗组之间交叉。在筛选时进行包括
研究结果
PFS分析
在基线时有脑转移的患者中（n=78），洛拉替尼组（n=38）的PFS较克唑替尼组有所改善（n =40；中位PFS未达到vs7.2个月），两组的12个月PFS率分别为78%[95%CI，60-88]和 22%[95%CI，9-39]（HR=0.20；95%CI，0.10-0.43；P＜0.0001）；图1A）。同样，在基线时无脑转移的患者中（n=218），与克唑替尼组（n=107）相比，洛拉替尼组（n=111）的PFS明显改善，两组的中位PFS分别为未达到和 11.0个月，12个月PFS率分别为78%[95%CI，69-85]和 45%[95%CI，34-55]（HR=0.32；95%CI，0.20-0.49；P＜0.0001；图1B）。
图1 PFS分析
CNS进展分析：
在基线时有和无脑转移的患者中，洛拉替尼的CNS进展累积发生率低于克唑替尼。在有基线脑转移的患者中，洛拉替尼组和克唑替尼组CNS进展的12个月累积发生率分别为7% vs72%（HR=0.07；95%CI，0.02-0.24，图2A），在无基线脑转移的患者中，洛拉替尼组和克唑替尼组分别为1% vs18%（HR=0.05；95%CI，0.01-0.42，图2B）。
图2 CNS进展分析
颅内完全缓解分析：
如图3所示，在基线时有脑转移的患者中，洛拉替尼组有23/38例（61%）患者达到CNS完全缓解，而克唑替尼组有6/40例（15%）。在基线时至少有一个可测量的脑转移患者中，洛拉替尼和克唑替尼组的完全缓解率分别为71%（12/17例）和8%（1/13例）。
图3 颅内完全缓解分析
4. CNS相关AE分析：如表1所示，洛拉替尼组和克唑替尼组CNS AE的发生率分别为35%（52/149）和11%（15/142） 。大多数发生CNS AE的患者（洛拉替尼组32/52[62%]，克唑替尼组11/15[73%]）为1级；洛拉替尼组和克唑替尼组分别有15例（29%）和4例（27%）患者为2级，洛拉替尼组有5例（10%）患者为3级。未发生4级或5级CNS AE。总体而言，CNS AE的发生未导致患者的生活质量出现临床意义的差异。分析时，56%患者的CNS AE已消退（33%未进行干预；17%进行洛拉替尼剂量调整），38%未消退，大多数无需干预。
表1 CNS相关AE分析
研究结论
在基线时伴或不伴脑转移的晚期ALK阳性NSCLC患者中，与克唑替尼相比，一线洛拉替尼治疗显著改善了患者的PFS，并减少了CNS进展，半数的CNS AE在洛拉替尼剂量调整或未干预的情况下消退，研究支持洛拉替尼用于晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。
参考文献：
Benjamin J. Solomon, Todd M. Bauer, Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J. Clin. Oncol. 2022. Doi: 10.1200/JCO.21.02278
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