作者：张文静，天津市儿童医院麻醉科

婴儿时期是人体大脑发育的一段较为关键的时期，在机体的发育期，神经系统对内外环境的变化十分敏感。已有部分学者在研究中提出七氟醚对发育期大脑会产生神经毒性作用，促使神经细胞凋亡，导致发育期大脑的发育受损。

对人体成年后的学习、记忆和认知行为产生负面影响。因此，对七氟醚在小儿麻醉中对发育期大脑的损伤进行研究，有利于临床上采取针对性的保护措施，降低麻醉对小儿引起的不良影响程度。

1.七氟醚对发育期大脑的损伤

1.1 七氟醚诱导发育期大脑神经元凋亡

近年来关于七氟醚对发育期大脑神经的损伤的研究，主要集中在七氟醚诱导神经元凋亡方面。关于七氟醚诱导发育期大脑神经元凋亡的相关机制尚未明确，关于其凋亡类型属于生理性或是病理性仍然不清楚。有学者在研究中发现，PDN 5 d至1周的大小鼠在进行七氟醚麻醉后，能够在其体内检测到凋亡小体或者凋亡蛋白。

七氟醚发挥出阻滞作用的主要机制是促使GABAA 受体激动和（或）促使NMDA受体抑制。七氟醚在产生作用的过程中，可造成GABAA 受体过度激活， 进而抑制中枢神经系统（CNS），最终造成神经元凋亡变性。

1.2 七氟醚诱导改变突触可塑性

突触传递可塑性涉及到的两个过程主要为长时程增强现象以及长时程抑制现象，两者均属于人体在学习记忆活动时，细胞水平产生的生物学基础表现。在何家璇等研究中，吸入2 h2.8%七氟醚的七氟醚1组和吸入4 h2.8%七氟醚的七氟醚2组，5 d内的逃避潜伏期均明显高于空白组，在穿越原平台位置次数、平台所在象限滞留时间方面，七氟醚2组＜七氟醚1组＜空白组。该研究认为七氟醚会对海马神经元突触可塑性产生抑制影响，进而影响到远期的认知功能，并且其产生的影响程度与麻醉时间成正相关。

1.3 七氟醚暴露后脑代谢改变

有学者在研究中指出，七氟醚暴露后导致Sestrin-2基因和蛋白的表达随着剂量的上升而增加，导致siRNA呈现为沉默状态，促使细胞内的ROS水平上升，SOD活性下降，敲除M17 细胞中的Sestrin-2 基因后细胞凋亡数量，Bcl-2蛋白以及caspasc-3的水平明显上升，促使Bax蛋白水平上升，研究提出，七氟醚在麻醉诱导过程中对神经元凋亡产生的作用与线粒体通路的调节具有密切关联，并且estrinr2基因在该过程中发挥了作用。

另外有学者发现七氟醚麻醉能够促进幼儿期大鼠皮质酮水平的上升，促使其在成年后的应激反应中会产生相对更多的皮质酮。认为七氟醚麻醉对远期认知行为产生的影响与该麻醉药物促进皮质酮水平提升有密切关联。

2.脑保护干预措施

2.1 促红细胞生成素

在任峰等的研究中，将雄性SD 大鼠分为了对照组、七氟醚组以及七氟醚+促红细胞生成素组。经过对比发现，与对照组相比，七氟醚组大鼠的逃避潜伏期明显延长，七氟醚+促红细胞生成素组则明显缩短。前者神经细胞凋亡率明显增加，后者明显下降。在TLR4 mRNA表达上以及海马神经细胞线粒体膜电位水平的变化上，两组均分别呈现出下降和升高的变化。这表明在采用七氟醚进行麻醉时，该药物产生的大脑损伤能够通过促红细胞生成素进行阻止，降低损伤程度，产生脑保护作用。

在何虹兵等的研究中提出，促红细胞生成素能够促进小鼠TBI后海马CA1区SYP表达，减少海马CA1区神经元丢失及皮质损伤周边区NF-H降解。

2.2 骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞对神经元再生具有促进作用。有研究分析了骨髓间充质干细胞对七氟醚造成的原代神经元细胞凋亡的影响，经过骨髓间充质干细胞的预处理后，七氟醚对原代神经元造成的形态学变化减小，认为骨髓间充质干细胞的预处理能够有效降低七氟醚暴露造成的神经毒性损伤。也有研究指出，在进行七氟醚麻醉后，给予患儿静脉注射骨髓间充质干细胞，能够对IL-6的表达产生抑制作用，进而减缓细胞的凋亡。

2.3 右美托咪定

在梁小丽等的研究中，将大鼠分为了单纯七氟烷组（S组）、右美托咪定预处理组（DS 组）以及空白对照组（C组）。在S组大鼠出生后的1周、2周和3周均吸入了七氟醚，另外对DS组注射右美托咪定溶液。在幼年期与成年期，S组相对于其他两组的逃避潜伏期最长，跨台次数最少，场兴奋性突触后电位斜率最低。

研究认为七氟醚所导致的长时程、短时程突触可塑性的不良变化，以及对学习记忆能力的异常改变，可采用右美托咪定对这一问题加以改善。右美托咪定能够激活α2受体，七氟醚对发育期脑源性神经营养因子通路蛋白表达造成的抑制具有良好的缓解作用，促使脑源性神经营养因子与海马突触可塑性密切相关的蛋白表达上调，促进海马神经元的LTP效应恢复。

2.4 辅酶Q10

辅酶Q10能够促进Bcl-2蛋白表达，抑制Fas蛋白的表达，降低七氟醚对脑损伤的程度。在徐革等的研究中，选取了出生6天的SPF级雌性健康C57BL/6J小鼠，并将其分为了玉米油组（CO组）、七氟醚＋玉米油组（SO组）、辅酶Q10 组（CQ 组） 和七氟醚＋辅酶Q10 组（SQ组），通过对比发现，SO 组小鼠的海马ApoE、AT8 和PHF1表达相对于CO组呈现为上调趋势，并且SO组的逃避潜伏期长于CO组，穿越平台次数少于CO组。

SQ组小鼠的海马ApoE、AT8和PHF1表达相对于SO组呈现为下调，并且SQ组的逃避潜伏期短于SO组，穿越平台次数大于SO 组。而CQ 组和SQ 组小鼠在上述方面的差异极小。这证实了辅酶Q10能够对七氟醚麻醉产生的发育期脑损伤发挥抑制作用，并且该抑制机制与海马ApoE、AT8 和PHF1表达下调有关。

3.结论

七氟醚是目前用于小儿手术的常用麻醉药物，由于小儿大脑处于发育阶段，而麻醉药物对大脑神经具有阻滞作用，合理的阻滞范围能够帮助小儿消除手术带来的疼痛，确保手术顺利进行。七氟醚对患儿发育期脑神经具有一定的毒性作用，主要表现在对脑神经元、突触可塑性及脑代谢的损伤和异常改变，影响其大脑的发育，甚至对远期的学习记忆、认知行为造成负面影响。在采用七氟醚麻醉时，应当采用有效的干预措施来减少七氟醚对脑损伤的程度，常用制剂包括促红细胞生成素、骨髓间充质干细胞和右美托咪定和辅酶Q10。

来源：张文静.七氟醚麻醉对患儿发育期大脑的损伤及脑保护的研究进展[J].黑龙江医学,2021,45(23):2576-2577.