作者：贺晶，蔡淑萍，浙江大学医学院附属妇产科医院

胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）是指胎膜在临产前自发性破裂，依据发生的孕周可分为足月PROM和未足月PROM（preterm premature rupture of membrane，PPROM） ［1］。PPROM发生的不同阶段与原因相关，所以引产前必须详细评估及思考PROM原因、目前状况、选择哪种方法引产疗效更为精准。

1   PROM引产前的思考

1.1   不同孕周PPROM的原因与风险把握    一般认为，PROM与PPROM的病因可能是不同的，PROM的发生常与妊娠晚期生理性宫缩所致的胎膜薄弱破裂有关，而PPROM更多是由于亚临床绒毛膜羊膜炎所致［2］，如反复阴道流血、阴道炎、长期应用糖皮质激素、前次妊娠发生PPROM史、妊娠期性生活频繁等。因此，后者引产方法选择的原则是尽量避免易加重感染，且引产时间不能过长的方法，如机械性方法。我国曾有大型研究分析PROM发生的社会经济学因素，在中国14个城市分娩的112 439名产妇中遴选了3077名（2.7%）患有PPROM者进行研究，单因素分析显示，外出务工妇女在妊娠28周前发生PPROM的风险增加（OR 2.25，95%CI1.53～3.30，P<0.001）；复发性人工流产史者（OR 2.75，95%CI 1.66～4.56，P<0.001）和有早产史者（OR 3.90，95%CI 0.77～19.61，P<0.001）也对PPROM的发生有不利影响，提出此类孕妇破膜孕周更小，引产方法选择会更有难度［3］。

1.2   PROM相关感染病原体研究   近年来对PROM感染病原体的研究也不再局限于细菌、支原体等。2013年韩国高丽大学一项研究显示，感染高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）妇女PROM的发生率明显高于未感染者，HR-HPV感染与PROM风险增加相关（OR 2.380，95%CI1.103～5.134）［4］。2020年的一项Meta分析也充分显示，HPV与早产［调整后比值比（aOR）1.50，95%CI 1.19～1.88］、早产PROM（aOR1.96，95%CI 1.11～3.45）、PROM（aOR 1.42，95%CI1.08～1.86）具有相关性。提示随着时代变迁，PROM相关疾病谱也在发生变化［5］。

2    PROM引产的意义

PROM孕妇该期待治疗亦或积极引产，在产科学术界一直存有争议。有文章回顾了2008—2018年发布的49个不同国家和国际组织的指南，一致建议PROM和早产PROM可作为引产适应证［6］，并建议破膜后2～12 h未临产者给予积极引产。

2.1   主张期待治疗    尽管如此，仍然有各种研究在探讨引产与期待治疗之间的利弊关系以及何时开始引产更有意义。早在2012年的一项多中心研究中，将34～37周PPROM孕妇分为引产组和期待治疗组，重点评估新生儿败血症发生情况，结果发现，期待治疗组新生儿败血症发生率为3.0%，而引产组为4.1%，两组比较差异有统计学意义（RR 0.74，95%CI 0.17～3.20），研究者认为引产并不会降低新生儿败血症发生风险［7］。另有一项研究也关注PROM期待与引产孰优孰劣的问题，该研究纳入除足月PROM外无其他产科危险因素的孕妇1439例，结果发现，即使在PROM后24 h分娩，绒毛膜羊膜炎（2.3%）和新生儿感染率（2.8%）的发生率也很低，总体剖宫产率为4.5%，特殊之处是即使在PROM后48 h内等待自然分娩者也与低剖宫产率相关，且小于引产组（OR 1.76，95%CI 1.03～3.02，P<0.004），该研究认为谨慎的临床管理中严格分析母体和（或）胎儿危险因素，足月PROM孕妇等待自然分娩反而可提高阴道分娩机会［8］。2020年也有系统综述表明，对于早产PROM（24～37周）的处理，高质量的证据支持期待管理，而不是引产［9］。

2.2   积极引产   2019年的一项Meta分析通过对比研究发现，对于足月PROM病例，采用缩宫素、前列腺素E2或米索前列醇引产与期待治疗相比，胎膜破裂至分娩间隔更短［10］。迄今为止，最有力的证据来自于一项大型的国际随机对照研究，即TERMPROM研究，该研究纳入了超过5000名孕妇，比较立即用缩宫素或前列腺素E2引产和期待治疗至破膜后96 h再药物引产的围产期结局，结果发现即时引产与新生儿感染率降低无关，即使是在阴道拭子B族链球菌阳性的妇女中亦是如此，但积极的引产与宫内感染和产后发热风险的降低相关；此外，无论产次或入院时Bishop评分如何，引产组与剖宫产率无相关性。因此，该研究建议可在不增加剖宫产风险的情况下提早引产（B级证据）。另有研究则从其他不同角度分析了对于PROM妇女进行引产或期待治疗的不同利弊。该研究主要分析了孕34～37周PROM>24 h妇女分别经引产或期待治疗分娩后2年的儿童的预后， 结果发现对晚期PPROM妇女引产处理可能与儿童2岁时神经发育困难减少有关［11］，认为积极引产可能更有利于儿童远期神经发育。

2.3   引产的医疗成本   荷兰一项研究［12］纳入8所大学医院和52所非大学医院的孕妇，比较引产和期待治疗的成本，结果显示引产组女性的平均治疗花费高于期待治疗组（8094欧元 vs. 7340欧元），认为引产策略相关的成本可能更高。

从以上不同研究，我们似乎无法得出对近足月PROM究竟是即时引产亦或期待治疗更有利。理论上而言，PROM病例随着胎膜破裂时间延长，绒毛膜羊膜炎风险增加。因此，美国妇产科医师学会和我国胎膜早破诊治指南均建议：所有无阴道分娩禁忌的PROM妇女都可以引产，动态评估母体与胎儿情况对决定是否期待治疗有重要作用，期待治疗与引产之间的动态界线如何把握，还需产科临床医师进行个体化评估和判断［13］。

3   PROM引产的时机

对于近足月与足月PROM妇女何时开始引产也是一个亟需明确的问题。2013年有研究为确定PROM最佳引产延迟时间，在2个中心对3个同质组进行了为期4年的回顾性研究，所有患者均为PROM、子宫颈成熟度不良者（Bishop评分<6分），该研究将足月PROM患者根据破膜至引产间隔分为3个不同时限处理：＜7h（组1）、7～12h（组2）和＞12h（组3），结果发现3组间剖宫产率差异无统计学意义，但组2的剖宫产率最低（为6.1%），而组1为 18.3%，组3 为21.7%；在母儿感染方面3组间差异无统计学意义［14］。

2016年有研究回顾性评估在三级医院收住院的足月（≥37周）PROM、Bishop评分<7分孕妇，对PROM后<24 h内未自然临产的给予前列腺素E2引产，并与在破膜后<24 h 自然临产但Bishop评分较低者进行对比，其中引产组155例（24.8%），对照组470例（75.2%），结果发现引产组剖宫产风险增加（OR 8.27，95%CI 1.30～52.36，P=0.025），尤其是难产引起的剖宫产风险增加（OR 2.97，95%CI 1.20～7.36，P=0.018），该研究认为对PROM延迟性临产的妇女做引产发生剖宫产的风险高于那些自发性分娩妇女［15］，但该风险的增加是由于延迟临产而引产导致，亦或是延迟临产者本身可能更易存在头盆不称等问题，尚难于分析。

另有系统综述对足月PROM孕妇进行计划性分娩（24 h内干预或立即干预）与期待治疗（24 h内无计划干预）对照分析，共纳入了8615名孕妇和新生儿，结果发现计划性分娩与期待管理相比，母体感染性疾病［绒毛膜羊膜炎和（或）子宫内膜炎］（平均RR 0.49，95%CI 0.33～0.72）、产后败血症（RR 0.26，95%CI 0.07～0.96）发生率降低，发生明确或可疑早期新生儿脓毒症的概率更小（RR 0.73，95%CI 0.58～0.92），需要接受抗生素治疗可能性较小（平均RR 0.61，95%CI 0.44～0.84），进入新生儿重症监护病房可能性更低（RR 0.75，95%CI 0.66～0.85），从胎膜破裂到出生时间较短［均数差（MD） -10.10 h，95%CI-12.15～-8.06］，产妇住院时间较短（MD -0.79d，95%CI -1.20～-0.38）；新生儿住院时间较短（MD -11.00 h， 95%CI -21.96～-0.04），但两组的剖宫产风险无明显差异（RR 0.84，95%CI 0.69～1.04）［16］。因此，更倾向于建议在破膜后即时或24 h内积极引产。

我国2015年发布的PROM诊治指南指出：考虑到足月PROM孕妇在短期内未临产者，积极引产更利于获得良好的母儿结局，建议如无剖宫产指征可在破膜后2～12 h内积极引产。

4   PROM引产的方法

已有众多的引产方法被建议可用于晚期PROM的引产，主要包括药物引产与机械性方法两大类，常见的有缩宫素、米索前列醇、地诺前列酮、Foley导尿管或子宫颈引产水囊等，也均有相关的研究。我们对诸多不同研究进行对比了解更有助于我们寻找最优引产方案。

4.1   药物引产

4.1.1   缩宫素   2012年有研究将Bishop评分≤5分的PROM妇女随机分配到静脉注射缩宫素（n=223）或先放置地诺前列酮阴道栓、6 h后静脉注射缩宫素组（n=227）进行对照分析。结果发现后者可显著提高24h内阴道分娩率（78.5% vs. 63.3%，OR 1.23，95%CI 1.09～1.39，P=0.001），两组间母儿结局相似［17］。另有一项前瞻性研究比较了缩宫素和舌下米索前列醇含服在足月PROM引产中的作用，共纳入270例PROM及子宫颈未成熟的孕妇。第一组按低剂量标准输注缩宫素，第二组米索前列醇25 μg，每4 h给药1次，结果发现两组从引产到分娩活跃期间隔时间相似，但米索前列醇组第二产程时间明显缩短（P<0.05），新生儿5 min Apgar评分明显高于缩宫素组，提示在PROM引产中，缩宫素组逊于舌下含服米索前列醇组，但研究也显示米索前列醇组的一些母体副反应显著高于缩宫素组（P<0.001）［18］。

4.1.2   米索前列醇与其他药物   在众多发展中国家、我国很多地区，米索前列醇仍是被广泛使用的引产药物之一。有研究对超过34周PROM的单胎妊娠且子宫颈不成熟病例，按初始使用的引产药物分为2组：组1给予地诺前列酮（10 mg）阴道栓，放置持续12 h；组2给予米索前列醇25 μg片剂口服，每4 h 1次、最多6次。比较两组间临产、宫口扩张、分娩情况和不良结局（产时发热、宫缩期心动过速、胎心率异常）发生率，结果发现米索前列酮组与地诺前列酮（10 mg）阴道栓组平均分娩时间（7 h vs. 11 h）、宫口开全时间（13.5 h vs. 19 h）、12 h内分娩比例（41.7% vs. 20.8%）、24 h内分娩比例（88.4% vs. 58.0%）差异均有统计学意义（P<0.001），不良结局发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，认为米索前列醇比地诺前列酮阴道栓更能缩短产程，且不增加不良结局的发生率［19］。

另有Meta 分析比较米索前列醇和前列腺素E2凝胶用于PROM妇女引产的效果，纳入4项随机对照研究（n=615）。发现两组间引产间隔（MD-4.44 h，95%CI  -9.35～0.48）、剖宫产率（OR 0.90，95%CI0.44～1.85）和新生儿重症监护病房入院率（OR 0.89，95%CI 0.57～1.38）均无显著性差异，但接受米索前列醇的妇女子宫收缩期心动过速率明显高于接受前列腺素E2凝胶的妇女（OR 4.84，95%CI2.46～9.54）［20］。

2020年加拿大的一项研究对口服米索前列醇用于PROM且无自然临产、排除阴道分娩禁忌证的单胎头位妊娠进行分析，共纳入12项随机对照试验，包括1489例单胎妊娠，口服米索前列醇剂量范围为20～200 μg，结果口服米索前列醇组阴道分娩率为73.0%～95.0%，对照组为52.4%～94%；口服米索前列醇组子宫过度刺激症发生率为0～13.8%，对照组为0～24%［21］。对上述研究数据总结认为，对于PROM妇女进行米索前列醇口服引产安全有效。然而，既往文献中所报道的米索前列醇给药途径、剂量和频率缺乏标准化，可能对临床应用尚难以形成规范化指导。

4.1.3   地诺前列酮    随着药物剂型设计的改变，地诺前列酮阴道栓逐步成为PROM引产适应证。2020年我国一项大型队列研究分析了2166例地诺前列酮引产的足月妊娠产妇，分为PROM引产组（PROM组）与其他指征引产组（no-PROM组），比较两组分娩时间及围产期结局。结果发现PROM组应用地诺前列酮引产的剖宫产率更低（26.89 vs. 33.58%， P<0.0001）；诱导分娩时间短（P<0.0001），24 h内自然分娩率（P<0.0001）和48 h自然分娩率（P<0.0001）均高于对照组。PROM组羊水污染发生率显著低于no-PROM组（19.18 vs. 25.20%，P=0.002）［22］。结果提示，在PROM妇女使用地诺前列酮引产也是安全且高效的。

4.1.4   其他药物    有少量研究涉及蓖麻油用于足月PROM妇女的引产。一项为期5年的回顾性观察性病例对照研究纳入了孕40~41周或PROM 12~18 h或羊水指数≤4cm且Bishop评分≤4分的妇女进行研究，研究组以蓖麻油60 mL单剂量加入200 mL温水服用，发现服用蓖麻油的孕妇阴道分娩发生率较高［23］。但对于此类剂量和吸收难以精准控制的引产药物，是否适合用于临床使用可能还有待更多研究证实。

4.2   机械性引产方法   考虑到PROM潜在的感染风险，多数指南并不推荐采用内置式机械性方法对PROM进行促子宫颈成熟和引产。但仍有部分研究进行了这方面的探索。

4.2.1   昆布子宫颈扩张棒   有研究探讨了在足月PROM妇女中使用昆布子宫颈扩张棒进行机械性子宫颈扩张是否会影响母婴结局。结果显示，研究组应用昆布子宫颈扩张棒后Bishop评分由2.5分提高到6.1分；然而，在使用引产药物的频率、从破膜到分娩的时间间隔及新生儿不良结果方面与对照组差异无统计学意义，特别是临床或病理的绒毛膜羊膜炎发生率也未显著增高［24］。因此，通过放置昆布子宫颈扩张棒进行子宫颈机械扩张既不会增加感染发生率，也不会改善围产期预后。

4.2.2   子宫颈球囊促子宫颈成熟   Cabrera等［25］报道了PROM后应用子宫颈球囊促子宫颈成熟引产的回顾性队列研究，124例足月PROM病例分为2组，分别为子宫颈球囊促子宫颈成熟后加或不加缩宫素的病例42例（33.9%）和仅用缩宫素引产者82例（66.1%），结果发现使用子宫颈球囊组绒毛膜羊膜炎发生率略高于单独使用缩宫素组，但差异未达到统计学意义（P=0.10），而子宫颈球囊引产组剖宫产率、宫内压力导管（IUPC）使用率、破膜至临产的中位时间均更高。

4.2.3   Foley导管相关研究   有研究分析芬兰3所大学医院分娩的202名足月PROM＞18 h、单胎头位、子宫颈条件不理想、且无剖宫产指征的产妇，按1∶1的比例随机分配到Foley导管引产组或口服米索前列醇引产组，所有产妇都接受预防性抗生素治疗，结果经Foley导管引产和米索前列醇引产的分娩总时间（1311 min vs. 1435min，P=0.31）、剖宫产率（23.6% vs.18.2%，OR 1.39，95%CI 0.69～2.82，P=0.36）、产妇产时感染（2.2%vs. 2%，OR 1.12，95%CI 0.15～8.9，P=1.00） 、产后感染（1.1%vs. 2.0%，OR 0.55，95%CI 0.05～6.18，P=1.00）、新生儿感染（1.1%vs. 5.1%，OR 0.21，95%CI 0.24～1.87，P=0.22） 均无显著差异［26］。另有Foley导管+缩宫素与单独使用缩宫素对≥34周PROM初产妇进行引产的随机对照试验，共计128例，结果发现两组间从引产到分娩时间、分娩方式、子宫收缩期心动过速、绒毛膜羊膜炎、产后出血、Apgar评分和新生儿重症监护室入住等指标均无显著差异［27］。还有一个研究结论也基本如此［28］。提示产前PROM患者中，子宫颈Foley导管+缩宫素引产并不能获益。

综合以上研究报道，内置式机械性方法对PROM进行促子宫颈成熟和引产时应充分权衡利弊风险［29］。即使多种不同引产方法同时进行也没有一种引产方法明确优于另一种的报道［30］。

5    总结与体会

结合我们的临床体会，参考2020年法国国家妇产科医生协会关于足月PROM的指南［31］，提出以下建议。

（1）足月PROM可以是长达12 h的生理过程。在破裂后12 h内无自然分娩的情况下，预防应用抗生素可降低母体宫内感染风险，但不能降低新生儿感染的风险。所以，选择在足月PROM超过12 h仍未临产的时机进行积极引产，能够最大程度地降低长时间破膜可能导致的母儿感染风险，又更符合破膜后的自然生理过程。

（2）与期待治疗相比，使用缩宫素、前列腺素E2或米索前列醇引产可缩短胎膜破裂到分娩间隔时间。但与期待治疗相比，立即引产并不能降低新生儿感染率，即使是在阴道拭子B族链球菌阳性的妇女中亦是如此。因此，建议在不增加新生儿感染风险的情况下进行期待观察（B级证据）。尤其是对于近足月（孕34周后）破膜者，需动态观察母儿情况，一旦出现破膜后继发性羊水过少、胎儿生长受限或停滞等应考虑及时引产计划性分娩。

（3）无论产次或入院时Bishop评分，引产与剖宫产率增加或降低无关（B级证据）。部分引产后剖宫产是由于胎膜早破的发生本身存在生殖道感染或头盆不称等基础，或由于患者子宫颈成熟度不佳而导致引产成功率不高、反复尝试引产也可能增加感染和胎儿窘迫风险。因此，在引产前评估时需严谨排除这些不适宜阴道分娩的情况，避免不必要的阴道试产。  

（4）临床使用中，引产方法是否有效还会受Bishop评分和产次的明显影响，需要综合考虑和选择。一般建议对于子宫颈成熟度良好（Bishop评分≥7分）或产次≥1次的PROM患者，可考虑选择缩宫素引产；子宫颈成熟度欠佳（5分≤Bishop评分≤6分）的初产妇在排除感染情况下可选择机械性方法进行促子宫颈成熟后引产；子宫颈成熟度不良者（Bishop评分≤4分）的初产妇则更倾向于选择地诺前列酮或米索前列醇促子宫颈成熟后引产。但考虑药物剂型和特点，具有缓释系统的地诺前列酮在安全性上更可以掌控。   

（5）引产过程中应动态评估母儿情况，一旦出现母儿感染征象应重新评估阴道分娩安全性，短期内无法及时经阴道分娩者应考虑改变分娩方式。此外，对于引产失败（引产18h以上未临产）或潜伏期延长者需警惕潜在的头盆不称可能，重新评估进一步试产的可能性和必要性。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2021年9月 第37卷 第9期

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