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华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，其特征为恶性淋巴浆细胞聚集在骨髓和其他器官中并分泌单克隆IgM。MYD88突变和CXCR4突变在WM患者中的发生率分别为90%和40%。WM经典的治疗选择包括烷化剂与利妥昔单抗、蛋白酶体抑制剂与利妥昔单抗联合应用。这些方案治疗WM的总缓解率（ORR）为90%，中位无进展生存期（PFS）为4-6年。

随着对MYD88突变信号的深入了解，WM的重要驱动因素布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）成为了治疗靶点。BTK抑制剂（BTKi）伊布替尼也成为了治疗WM的有效药物之一。一项纳入63例既往接受过治疗的WM患者的II期临床研究结果显示，伊布替尼单药治疗WM患者的ORR为90%，主要缓解率为70%。这项研究中令人鼓舞的疗效促使2015年美国FDA批准伊布替尼用于WM患者。另外，在利妥昔单抗难治性和初治WM患者中使用伊布替尼治疗报告了相似的优异疗效结果。INNOVATE研究纳入150例WM患者，随机分配至伊布替尼联合利妥昔单抗治疗组或安慰剂联合利妥昔单抗组。伊布替尼联合利妥昔单抗治疗组与安慰剂联合利妥昔单抗治疗组患者相比，具有更高的主要缓解率（72% vs 32%），同时也具有更高的30个月PFS率（82% vs 28%），这项研究结果促使美国FDA在2018年批准伊布替尼联合利妥昔单抗治疗WM。尽管WM的治疗取得了巨大进步，但该疾病仍无法通过标准治疗方案获得治愈，患者通常会面临疾病复发。因此，迫切需要新型药物。

三种新型共价BTKi泽布替尼、阿卡替尼和Tirabrutinib用于治疗WM的研究正在积极进行中。ASPEN研究纳入201例WM患者，随机分配至泽布替尼或伊布替尼治疗组，研究结果显示两种药物均能非常有效地诱导WM患者出现持久缓解；泽布替尼和伊布替尼治疗组患者的主要缓解率分别为77%和78%，研究的主要终点非常好的部分缓解（VGPR）率分别为28%和19%，18个月PFS率分别为84%和85%。一项纳入106例WM患者的临床研究评价了阿卡替尼的疗效，ORR为93%，24个月PFS率为80%-90%。另外一项纳入27例WM患者的临床研究评价了Tirabrutinib的疗效，其ORR为96%，主要缓解率为89%。这些研究的结果支持了使用共价BTKi作为WM的标准治疗。共价BTKi联合免疫化疗和蛋白酶体抑制剂治疗WM患者的多项临床研究正在进行中。

然而，许多WM患者会发生BTK突变，随后对共价BTKi耐药。一项多中心、II期研究纳入26例WM患者以评价非共价BTKi Pirtobrutinib的疗效，其中18例患者既往暴露于共价BTKi（12例进展，6例不耐受）。研究结果显示Pirtobrutinib治疗的ORR为69%，任意级别房颤的发生率为1%。此外，BCL-2抑制剂维奈克拉已被证实在既往接受过治疗的WM中有效且安全，在一项多中心、II期临床研究中，30例WM患者使用维奈克拉治疗的ORR为90%，主要缓解率为83%，VGPR率为20%，预估24个月PFS率为74%。无房颤、周围神经病变或IgM反跳发生，仅报告了1例实验室检测的肿瘤溶解综合征。一项在评价伊布替尼联合维奈克拉在初治WM患者中疗效及安全性的临床研究正在进行中。

CXCR4、PI3K、CD38和HCK是WM治疗的研究中广受关注的治疗靶点。目前有研究正在评估CXCR4抑制剂Mavorixafor与伊布替尼联合治疗CXCR4突变WM患者的疗效。PI3K抑制剂Idelalisib在WM患者中显示出了早期的疗效，但似乎与较高的肝毒性发生率相关。一项在WM患者中评价Umbralisib疗效和安全性的多中心临床研究已停止招募。CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗在WM患者中的疗效低于预期。达沙替尼是一种HCK抑制剂，其治疗共价BTKi治疗后进展WM患者的相关临床研究正在进行中。此外，美国FDA授予磷脂药物偶联物CLR131快速通道认证，用于治疗既往接受≥2种治疗方案的WM患者。

总之，WM患者的治疗不断向前发展。诸多理由使得我们对WM患者治疗前景持乐观态度。

参考来源：Jorge J. Castillo. 2021 SOHO. EXABS-121-MM.