作者：于多，王丽颖，冯瑛，宋颖，北京大学第三医院生殖医学中心

输卵管性不孕是女性不孕的主要因素之一，占女性不孕症30%～50%。因此，输卵管通畅性评估是不孕症检查的基础。四维子宫输卵管超声造影（4D-HyCoSy）是一种较新的输卵管通畅性检查方法，通过导管向子宫腔内注入造影剂，在经阴道超声监测下实时、动态观察造影剂流经宫腔、输卵管的显影情况以及造影剂在盆腔内的弥散情况，从而判断输卵管的通畅程度。已有研究证明，4D-HyCoSy具有较高的准确性。但是，目前有关4D-HyCoSy检查结果与不孕症患者非体外受精（IVF）治疗妊娠率关系的研究较少，本文拟比较不同4D-HyCoSy检查结果患者非IVF治疗妊娠率，以期为临床中不同输卵管通畅程度不孕症患者选择治疗方法提供更多参考。

1  资料与方法

1.1    临床资料    本研究选取2018年1月1日至2018年6月30日于北京大学第三医院生殖医学中心行4D-HyCoSy检查的不孕症患者为研究对象。排除标准：（1）4D-HyCoSy检查提示存在输卵管积水。（2）4D-HyCoSy检查提示存在子宫发育异常（如单角子宫、双角子宫、子宫纵隔、双子宫等）。（3）既往单侧输卵管切除术史。（4）男方为无精症患者。收集患者的病史资料及临床数据，包括年龄、身高、体重、不孕类型、不孕年限、产次、基础血清卵泡刺激素（FSH）水平、血清抗米勒管激素（AMH）水平、双侧窦卵泡数（AFC）以及男方精液检查结果。最终纳入研究患者791例。

1.2    观察指标    观察指标为非IVF治疗宫内妊娠率，非IVF治疗妊娠指在4D-HyCoSy检查后，未进行输卵管手术，通过自然或人工授精（IUI）方式获得妊娠；宫内妊娠的定义为超声检查发现宫腔内妊娠囊。因为在4D-HyCoSy检查后不同患者尝试非IVF治疗妊娠的时间长度不同，患者会在不同的时间节点放弃非IVF治疗妊娠方式而寻求体外受精-胚胎移植（IVF-ET）或输卵管手术治疗。因此，通过Kaplan-Meier法计算累积非IVF治疗宫内妊娠率，以描述妊娠率随时间变化的特征。当患者通过IVF-ET受孕，或发生输卵管妊娠，或进行输卵管手术，或在计算累积妊娠率的时间节点仍未妊娠，则计为删失。

1.3    仪器与方法    使用Voluson E8超声诊断仪，配备编码对比成像（CCI）及三维（3D）、四维（4D）成像软件，经阴道容积探头为RIC5-9-D（5.0～9.0MHz）。造影模式设置：机械指数0.12～0.18；二维（2D）扫描角度180°，4D扫描角度120°。

造影剂使用SonoVue。在59mg SonoVue冻干粉中加入5mL生理盐水，振荡混匀制成混悬液，造影时抽取1mL加入生理盐水稀释至20mL后使用。另取庆大霉素80 000U、地塞米松5mg、阿托品1mL、利多卡因5mL制成混合液备用。

4D-HyCoSy检查在月经后3～10d内进行。患者排空膀胱后取膀胱截石位，行经阴道2D超声检查子宫、双侧附件及盆腔。撤出阴道探头。宫腔置入12号Foley’s管，球囊内注入生理盐水2～3mL，固定导管位置并堵塞子宫颈内口。再次置入阴道探头，确定球囊位于宫腔内。经导管向宫腔内注入9mL前述混合液以达到解痉、抗过敏及抗感染等作用。将阴道探头移至子宫横切面水平，启动3D模式进行预扫描，调整探头位置选择最佳观察切面。打开造影模式，启动4D软件，保持探头位置不动，将容积框调至尽可能宽，以保证子宫、卵巢及整个输卵管长度均置于容积框内。同时助手通过导管将造影剂匀速注入宫腔，动态观察并记录造影剂在子宫、双侧输卵管内流动以及输卵管伞端造影剂溢出情况，并将造影数据动态存储于仪器硬盘中。完成4D动态容积数据采集后，在造影模式下2D动态观察造影剂微泡在卵巢周围的包绕情况和盆腔弥散情况。在全部造影过程完成后，调出存储的造影图像并逐帧回放，对造影图像进行分析并做出诊断。

1.4    诊断标准与分组    输卵管通畅程度分为输卵管通畅、通而不畅和阻塞。根据4D-HyCoSy检查结果共分6型，依此将患者分为6组：Ⅰ型组：双侧输卵管通畅共458例；Ⅱ型组：一侧输卵管通畅一侧输卵管通而不畅118例；Ⅲ型组：一侧输卵管通畅一侧输卵管阻塞共40例；Ⅳ型组：双侧输卵管通而不畅共86例；Ⅴ型组：一侧输卵管通而不畅一侧输卵管阻塞44例：Ⅵ型组：双侧输卵管阻塞45例。

1.5    统计学方法    统计学分析采用SPSS 26.0软件进行。连续变量用平均值±标准差或中位数（四分位数）表示，采用方差分析或Kruskal-Wallis秩和检验比较组间连续变量。分类变量用百分比表示，并用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。采用Kaplan-Meier曲线估计累积妊娠率，用Log Rank检验比较不同组间的妊娠率。采用Cox比例风险模型进行多因素回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义（双尾）。

2  结果

2.1    6组患者基础资料比较    6组患者之间比较，体重指数（BMI）、不孕年限中位数、产次、基础血清FSH水平、男方精液质量（根据世界卫生组织人类精液检验与处理实验手册第5版标准）差异无统计学意义（P＞0.05）；而年龄、不孕类型、不孕年限平均值、血清AMH水平、AFC比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2    6组患者妊娠率比较    Ⅰ型组至Ⅵ型组患者造影检查后3个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率分别为17.67%、16.31%、15.35%、10.84%、2.27%、2.63%；造影检查后6个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率分别为26.00%、26.38%、23.95%、14.72%、7.28%、5.67%；造影检查后12个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率分别为36.80%、35.89%、41.31%、25.44%、7.28%、5.67%（见图1）。

 6组患者在造影检查后3个月、6个月及12个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率均差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅴ型组、Ⅵ型组患者在造影检查后3个月、6个月、12个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率均低于Ⅰ型组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅳ型组患者造影检查后3个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率较Ⅰ型组患者低，但差异无统计学意义（P＞0.05），造影检查后6个月、12个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率均显著低于Ⅰ型组患者（P＜0.05）。Ⅱ型组、Ⅲ型组患者造影检查后3个月、6个月、12个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率与Ⅰ型组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型组患者合并，即至少一侧输卵管通畅的患者在4D-HyCoSy检查后3个月、6个月、12个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率分别为17.26%、25.95%、36.89%（见图2）。使用广义估计方程（GEE）比较发现6个月与3个月、12个月与6个月累积妊娠率差异均有统计学意义（P＜0.001）。

2.3    调整后6组患者妊娠率比较    调整年龄、不孕类型、不孕年限、血清AMH水平、AFC等混杂因素后，在造影后12个月，Ⅱ型组、Ⅲ型组患者的非IVF治疗宫内妊娠率与Ⅰ型组相比差异无统计学意义（P＞0.05）；Ⅳ型组患者的非IVF治疗宫内妊娠率低于Ⅰ型组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；Ⅴ型组、Ⅵ型组患者的非IVF治疗宫内妊娠率仍显著低于Ⅰ型组（P＜0.05）。见表2。

2.4    6组患者妊娠方式比较    纳入研究的791例患者中，有235例在4D-HyCoSy检查后12个月内获得非IVF治疗宫内妊娠。其中Ⅰ型组患者158例，自然妊娠116例，IUI后妊娠42例；Ⅱ型组患者39例，自然妊娠29例，IUI后妊娠10例；Ⅲ型组患者14例，自然妊娠13例，IUI后妊娠1例；Ⅳ型组患者19例，自然妊娠16例，IUI后妊娠3例；Ⅴ型组患者3例，均为自然妊娠；Ⅵ型组患者2例，均为自然妊娠。Fisher精确检验显示6组患者妊娠方式差异无统计学意义（P＞0.05）。

3  讨论

输卵管通畅性检查在不孕症诊治中具有重要意义。目前，临床常用的输卵管通畅性评估方法有3种，即子宫输卵管造影（HSG）、子宫输卵管超声造影（HyCoSy）和腹腔镜下亚甲蓝通液。一直以来腹腔镜下亚甲蓝通液被认为是评估输卵管通畅性的“金标准”，但该方法是有创检查，操作复杂，有潜在的手术并发症风险。子宫输卵管造影（HSG）是评价输卵管通畅性的一线筛查方法，但是HSG具有碘过敏风险和辐射损伤。HyCoSy是一种基于超声的造影成像技术，具有与HSG相似的诊断准确性，且无放射线损害，无碘过敏或肺栓塞等不良反应。自20世纪80年代HyCoSy初次应用以来，造影剂及超声成像技术均有很大的发展和进步。造影剂由负性造影剂发展为第一代、第二代微泡造影剂，超声成像技术也从2D发展至3D甚至实时3D（即4D）。目前，国内较多使用第二代微泡造影剂SonoVue，与4D超声成像技术相结合，即为准确率较高、操作难度较低且可能具有一定治疗作用的4D-HyCoSy。
在评估输卵管通畅性后，需根据检查结果为不孕症患者制定治疗方案。对于双侧输卵管通畅或双侧输卵管阻塞的患者，临床治疗方案比较明确。但是对于输卵管通畅程度介于两者之间的患者，理想的治疗方案尚无定论。有研究分析HSG诊断的输卵管异常对IUI治疗结局的影响，但目前对于HyCoSy诊断的单侧输卵管通畅、双侧输卵管通而不畅或一侧输卵管通而不畅一侧输卵管阻塞等中间型结果与妊娠结局关系的研究较少。而且“输卵管通而不畅”是国内输卵管检查中常见的诊断，但在国外文献中没有这一分类，对于输卵管通而不畅的处理也是一个缺乏共识的临床难题。

非IVF妊娠方式，如自然受孕、IUI等均需要输卵管的参与，无论是自然受孕宫内妊娠还是通过IUI获得宫内妊娠，均可说明患者至少一侧输卵管通畅且功能良好。因此，本研究将非IVF治疗宫内妊娠作为结局指标，不包括在输卵管手术等治疗后自然妊娠或通过IUI受孕的患者。由于妊娠方式可能是影响妊娠率的因素之一，我们采用Fisher精确检验比较6组获得非IVF治疗宫内妊娠的患者中不同妊娠方式所占的比例，结果差异无统计学意义。

Liu等研究发现，双侧输卵管阻塞、一侧输卵管通而不畅一侧输卵管阻塞的患者4D-HyCoSy后自然妊娠率低于双侧输卵管通畅的患者。另有研究将4D-HyCoSy检查结果分为双侧输卵管通畅、一侧输卵管通畅一侧输卵管阻塞和双侧输卵管阻塞3类，比较3种类型患者HyCoSy后的累积妊娠率，也发现双侧阻塞组自然妊娠率显著低于双侧通畅组。Mol等研究HSG检查结果对生育结局的预后意义，发现HSG诊断双侧输卵管病变的患者自然妊娠宫内妊娠率和非IVF治疗宫内妊娠率均低于双侧输卵管正常的患者。我们的研究发现Ⅴ型组、Ⅵ型组患者非IVF治疗宫内妊娠率低于Ⅰ型组患者，与既往的研究结果类似。因此，建议4D-HyCoSy发现双侧输卵管均不通畅（双侧阻塞或一侧通而不畅一侧阻塞）的患者应尽早IVF辅助生殖技术或手术治疗。但是45例4D-HyCoSy检查结果为双侧阻塞的患者中有2个获得自然妊娠，其他研究也报道了类似情况。根据既往文献，推断HyCoSy可能具有治疗作用，造影剂流经管腔可以分离轻微的粘连或者清除管腔内的黏液栓等，起到机械性疏通输卵管的作用。

Liu等的研究结果显示，4D-HyCoSy诊断双侧输卵管通而不畅的患者造影后1年的自然妊娠率低于双侧输卵管通畅的患者。本研究发现，Ⅳ型组患者在造影检查后3个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率与Ⅰ型组差异无统计学意义，但造影检查后6个月、12个月的累积非IVF治疗宫内妊娠率均显著低于Ⅰ型组患者。因此，我们认为，通而不畅的输卵管妊娠预后可能差于通畅的输卵管，“输卵管通而不畅”的概念具有存在的意义。但是Ⅳ型组患者在造影检查后3个月内累积非IVF治疗妊娠率相对较高，原因可能是造影剂冲刷输卵管具有治疗作用，在造影后的短时间内效果较好。研究显示，HyCoSy检查后的30 d内妊娠率最高。在调整年龄、不孕年限、AMH、AFC等混杂因素后，Ⅳ型组患者造影后12个月非IVF治疗妊娠率虽然低于Ⅰ型组患者，但差异无统计学意义（HR=0.809，95%CI 0.492～1.329）。此结果支持4D-HyCoSy检查结果为双侧通而不畅的患者仍有可以被接受的非IVF治疗宫内妊娠率，且宫外孕率较低为1.54%（1/65），因此，对于年轻、卵巢功能较好的患者，可建议尝试IUI或自然试孕1年。

Ⅱ型组、Ⅲ型组患者的非IVF治疗宫内妊娠率与Ⅰ型组患者差异无统计学意义。这一结果提示，4D-HyCoSy诊断的单侧输卵管通而不畅或阻塞对不孕症患者的妊娠预后影响不大，只有一侧输卵管通畅的患者也可以尝试非IVF治疗妊娠。Mol等的研究认为，HSG诊断的单侧输卵管病变对妊娠的预后意义有限。Verhoeve等的研究结果也提示，HSG诊断的单侧输卵管病变对自然妊娠率影响较小。但是一些基于4D-HyCoSy的研究得出不同的结论。Liu等发现4D-HyCoSy诊断一侧输卵管通畅一侧输卵管通而不畅的患者造影后1年的自然妊娠率低于双侧输卵管通畅的患者。另一项研究认为，4D-HyCoSy诊断单侧输卵管阻塞的患者妊娠率显著低于双侧输卵管通畅的患者，但是该研究中4D-HyCoSy结果分为3类，没有输卵管通而不畅的分型，因此，该研究中的单侧输卵管阻塞与本研究中的Ⅱ型组、Ⅲ型组不完全等同。

我们进一步将Ⅰ型组、Ⅱ型组、Ⅲ型组患者合并，分析至少一侧输卵管通畅的患者的非IVF治疗宫内妊娠率，虽然通过Kaplan-Meier曲线可以发现随着时间延长，累积非IVF治疗宫内妊娠率增幅逐渐减小，但是4D-HyCoSy后6个月与3个月比较、12个月与6个月比较，累积妊娠率仍显著升高（P＜0.001），说明在4D-HyCoSy后12个月非IVF治疗宫内妊娠率可能尚未达到平台期。

本研究为大样本量的回顾性研究，随访期1年，随访时间较长。本研究发现，4D-HyCoSy诊断单侧输卵管通畅的患者具有与双侧输卵管通畅的患者相似的非IVF治疗妊娠率，4D-HyCoSy诊断双侧输卵管通而不畅的患者非IVF治疗妊娠率较高，而4D-HyCoSy诊断一侧输卵管通而不畅一侧输卵管阻塞的患者非IVF治疗妊娠率较低。全世界已有超过800万婴儿通过IVF或卵细胞浆内单精子注射（ICSI）技术出生，但体外干预可能带来相应表观遗传学变化。对于不孕症患者，客观评价输卵管，尽可能贴近自然指导妊娠，仍应为首选。因此，我们建议，4D-HyCoSy检查结果为单侧输卵管通畅的患者，治疗方案应与双侧输卵管通畅患者相同，可以尝试自然妊娠或IUI辅助生殖技术，对于年轻、自然妊娠意愿强烈的患者，可以尝试12个月；4D-HyCoSy检查结果为双侧输卵管通而不畅的患者，年轻、卵巢功能较好的患者可充分尝试自然妊娠或IUI辅助生殖技术，但年龄偏大、卵巢功能较差、不孕年限长的患者，不建议尝试超过3个月；4D-HyCoSy检查结果为一侧输卵管通而不畅一侧输卵管阻塞的患者，应与双侧输卵管阻塞的患者一样，尽快选择IVF辅助生殖技术、腹腔镜检查或输卵管插管疏通治疗。

参考文献略。

来源：于多，王丽颖，冯瑛,等 .四维子宫输卵管超声造影结果与非体外受精治疗妊娠率的关系［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(5):582-587.

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